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诺奖献礼——抗疟疾药物青蒿素的研究之路

作者: 莫然 2015-10-06

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我之所以能在科学上成功,最重要的一点就是对科学的热爱,坚持长期探索。

                                                                                         ——(英国)达尔文

10 月 5 日,因为发现了抗疟疾药物——青蒿素,2015 年诺贝尔生理学或医学奖颁给了我国科学家屠呦呦,这是我国科学家获诺奖从零到一的突破。丁香医生为各位读者,揭开幕后的故事,让大家了解临床科学研究是如何进行的。

疟疾,折磨全人类的千年恶魔

疟疾,又称打摆子,是通过蚊虫传播的人类历史最可怕疾病之一。在我国传染病分级中,和 SARS、艾滋病、梅毒、炭疽这些疾病一起,并列为乙类传染病。这是一种典型的热带性疾病。

在古代,两广、贵滇这些地区还是不毛之地之时,「瘴气」,也就是疟疾,就已经成为了人人闻之色变的「恶魔」。连康熙在四十岁盛年之时,也曾感染疟疾,靠的是法国传教士紧急送来的「金鸡纳霜」,也就是奎宁,才没有龙驭归天。

在千年之后的现代,疟疾逐渐对应用最广泛的「金鸡纳霜」有了耐药性。随着两次世界大战的爆发,非洲、东南亚这些酷热难当、蚊虫肆虐的地方成为了战场。美、日、英、法、德等世界诸强全部吃尽了疟疾的苦头,都有过作战部队因为疟疾肆虐而不战自溃的悲惨历史。

科研瘫痪的年代,为什么要启动疟疾防治研究?

作为世界核心大国的美帝,在二战中的太平洋战场吃尽苦头后,60 年代又深陷越南泥潭,驻越美军疟疾年发病率高达 50%。美帝为此成立了疟疾委员会,举全军之力开始攻关新药物。

当然,被美帝打击的越南更好不到哪去,作战部队受尽疟疾的折磨。这时,他们只好向中国求助。我国驻云南、西藏的边境部队同样饱受疟疾困扰,尤其是考虑到和印度刚刚打完,战火随时重燃,因此,1967 年 5 月 23 日,国家科委和解放军后勤部牵头,多部门联合召开了「疟疾防治药物研究工作会议」,制定了三年研究规划,按照当时的军事行动命名习惯,称为「523 项目」。

如果你还是不明白这项行动的重要性的话,你要知道 1967 年「反右」刚过,文革如火如荼,科研机构全面崩溃的年代。此时没有停止的科研项目,都是如两弹一星般涉及到立国之本的核心方向。

临床科学研究,从来都不是一帆风顺的

在 1967 年的会议上,攻关人员们被分成了数组,在中医药组中,确定了两个方向,即针灸和中药。

针灸也曾经参与 523 项目

中药部分,有数十种药物被确定为重点目标,其中,就包括了青蒿。不过,当时的青蒿没有被赋予太多关注。大家把目光集中在了已知能有效抗疟疾,但是呕吐副作用大的中药常山上面。后来失败后,又将方向转向了中药鹰爪,同样一无所获。

值得一提的是,无心插柳柳成荫,常山在研究过程中,最终诞生了两种药物,分别用于治疗心律失常和农药有机磷中毒。

不过他们还是幸运的,因为另一边的针灸组,负责人李国桥甚至不惜深入疫区,自己感染疟疾尝试针灸治疗,但仍然毫无效果,被迫彻底放弃针灸方向的研究。

项目启动两年后,屠呦呦才正式加入

于是,1969 年,中医研究院针灸研究所退出了 523 项目。顶替他们加入的,是同门师兄,中医研究院中药研究所。中药研究所出动了 5 位研究人员,带队的,是年仅 39 岁的助理研究员屠呦呦。

在一开始,他们同样找错了方向。在第一轮的药物筛选中,青蒿提取物对疟疾的抑制率仅有 68%,表现平平无奇。因此,他们集中力量投入了抑制率高达 84% 的胡椒提取物胡椒酮的研究中。后至海南岛进行临床研究,但因效果不理想而终止。

终于,他们把目光转回了青蒿。

药物研究需要重复试验,实现稳定疗效

尽管青蒿提取物对疟疾的抑制率能达到 68%,但是效果十分不稳定,实验波动极大,最低的时候甚至只有 12% 的抑制率。

屠呦呦深受此困扰,不得不查阅各本典籍,终于,如果各个科学故事里经典的「灵光一现」般,那个广为人知,铭记史册的时刻发生了:在 1971 年下半年的一天,她发现了东晋葛洪所著的《肘后备急方 · 治寒热诸疟方》的「青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之」。「绞汁」,和中药常用的煎服不同,是不是为了避免高温破坏?想到了「温度」这个决定性因素。

于是她经过反复试验,发现若控制温度在 60 摄氏度以下,用乙醇冷浸,能达到 95% 的抗疟效价;而使用沸点仅有 53 摄氏度的乙醚冷浸青蒿提取物,所得产物的抗虐效价甚至能达到 100%!

当然,这只是初步发现,这种膏状提取物,离最后的青蒿素结晶,尚有相当漫长的距离。

青蒿素的毒副作用曾经让临床研究停滞

很快,屠呦呦团队就分离提取出了有效成分,命名为「青蒿素 II」。不过,在动物实验中,发现存在有严重的心脏毒副作用。为了能够进行下一步的临床试验,屠呦呦等 3 人在东直门医院亲自服用了该药物,确定没有问题后,才投入临床试验。

然而,在海南的临床试验中,并没有获得理想的效果,8 位患者服用后,2 位治愈,2 位有效但不久后复发,2 位无效,2 位出现了心律失常。令人沮丧的结果,让临床试验被迫提前终止,研究再次陷入停滞。

但是幸运的是,祖国另一端,山东和云南先后发现,从黄蒿和大头黄花蒿中提取出来的「黄蒿素」及「黄花蒿素」,均对疟疾治疗有显著效果。加上北京的「青蒿素」,成了三足鼎立之势。

1974 年,通过化学鉴定,发现三种「素」均为同一化学物质。但是由于这涉及了不同单位的名誉之争,在后续的数年临床试验中,仍然是争论不下的话题。直到 1978 年的 523 成果鉴定大会上,决定将其按照中药命名习惯命名为「青蒿素」,才算尘埃落定。

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历经 12 年的科研长跑

抗疟疾的核心药物找到,后面的故事就是顺其自然了。有了明确的方向之后,一位位科研工作者站出来接过了接力棒,又将它一棒棒地传递了下去。在青蒿素发现后短短的 6 年中,先后完成了青蒿素各种不同药物剂型的研究、2 000 多例患者的临床试验、全国各地野生青黄蒿分布的调查、青蒿素药理毒性的确定、提取工艺的大幅改良、青蒿素化合物结构的确认。

1977 年,《科学通报》以「青蒿素结构研究协作组」的名义,发表了青蒿素的化学结构,确立了我国对于青蒿素的发现权。

1979 年 9 月,国家科委为 523 项目组颁发集体发明奖。同时,《人民日报》发表公告,正式宣布我国发现「抗疟新药--青蒿素」。

至此,原计划 3 年的 523 项目,在经历了 12 年,60 多个科研单位,500 多名科研人员前赴后继的漫长长跑之后,终于来到了胜利的终点。

青蒿素拯救了多少生命?

不幸的是,由于制药企业的落后,无法达到 WHO 要求的标准,尽管发现了青蒿素,但在八九十年代,青蒿素开始成为世界上疟疾的主力治疗药物的同时,我们自己的药物制品却无法走出国门。甚至,在与国外药厂的谈判过程中,因为早早公布了青蒿素结构,在那个集体重于一切的年代又没有专利保护意识,导致自己仅有的底牌毫无秘密可言,最终也只能谈判破裂,眼睁睁地看着别人拿走了我们的成果。

然而,2015 年 10 月 5 日,诺贝尔生理与医学奖还是颁给了屠呦呦。所有的研究过程都在国内完成,甚至连最重要的成果,也都是发表在国内,但却拯救了无数生命。

世卫组织估计 2010 年全球有 2.19 亿个疟疾病例,导致 66 万人死亡。大多数(65%)的病患为 15 岁以下的儿童。在撒哈拉以南非洲每年有超过 20 万婴儿因为孕妇感染疟疾而夭折。

根据 2015 年世卫组织和联合国儿童基金会的报告现实,自 2000 年以来疟疾死亡率骤降了 60%,即拯救了 620 万人的生命。

尽管取得了巨大进展,但疟疾依然是许多区域的紧急公共卫生问题,全球约有 32 亿人仍面临着疟疾风险。

迟到的荣誉

在获奖后的短短的 24 小时中,互联网上是各种中西医之争、批判中国科研体制、批判院士评选体制。但是,是非功过自有后人评述。在今时今日,我们要做的,就是向屠呦呦,以及参与 523 项目的所有科学家,致以最崇高的敬意。他们的成果早已超越国界,成为了人类历史上的不朽丰碑。

历史会迟到,但不会忘记。

责任编辑:季灵艳

丁香园版权所有,未经许可不得转载。
图片来源:123rf.com.cn 正版图片库。

参考资料

1.《迟到的报告》,张剑方编著

2.《资料:中国之蒿——屠呦呦和「523 任务》

3.《北京晚报》2011.10.25,17、20 版

4. https://zh.wikipedia.org/wiki/疟疾

莫然
本文作者 莫然
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