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胰岛素

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1. 什么是胰岛素?

胰岛素是机体内唯一直接降低血糖的激素,同时可以促进糖原、脂肪、蛋白质的合成。胰岛素是由胰岛 β 细胞分泌,正常人每天约分泌 25~50 单位,空腹时,血浆胰岛素浓度是 5~15 μU/mL;进食后,血浆胰岛素水平可增加 5~10 倍。

2. 胰岛素的合成分泌受哪些因素调节?

胰岛素的合成和分泌受体内许多因素调节和控制,包括:

(1)血糖浓度:血糖浓度升高直接刺激β细胞,使胰岛素分泌明显增加,从而降低血糖;血糖浓度低于正常水平时,胰岛素的分泌减少或停止,同时胰高血糖素分泌增加,使血糖水平上升。

(2)氨基酸和脂肪酸:许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用,其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。

(3)激素:促进胰岛素分泌的激素有胃肠激素、胰高血糖素、生长激素、皮质醇、甲状腺激素;抑制胰岛素分泌的激素有肾上腺素、生长抑素。

(4)神经调节:胰岛受迷走神经与交感神经支配,迷走神经可直接刺激并通过促进胃肠激素的释放间接刺激胰岛素的分泌,交感神经兴奋则抑制胰岛素分泌。

3. 胰岛素生理性分泌的规律是什么?

正常生理状态下,胰岛素的分泌可分为两部分,一是持续性基础分泌,即胰岛β细胞脉冲式 4 h 微量分泌胰岛素,大约 1u/h;二是刺激后胰岛β细胞的激发分泌,其中葡萄糖是刺激胰岛素分泌最主要的因素。这两种模式叠加保证了组织、器官对血糖的摄取和利用,保持了血糖的稳定。

4. 什么是胰岛素抵抗?

胰岛素抵抗是指胰岛素发挥正常生物学功能的能力减弱,组织对胰岛素不敏感,外周组织如肌肉、脂肪等对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素抵抗的原因是多方面的,可能的缺陷有胰岛素受体表达减少及胰岛素与受体结合后信号通路的改变等。胰岛素抵抗是 2 型糖尿病发病的始动因素,并伴随疾病进程持续存在。

5. 糖尿病患者胰岛素分泌与正常人有何不同?

1 型糖尿病患者的胰岛素分泌常完全缺乏或严重缺乏,患者病情愈重,其胰岛功能愈差,分泌的胰岛素愈少。

2 型糖尿病早期表现为β细胞对葡萄糖刺激的反应延迟,第一时相或早相胰岛素分泌不足或缺失,第二时相胰岛素分泌高峰延迟,导致餐后血糖升高以及下一餐前低血糖。随着病情的进展,β细胞功能进一步恶化,可能还包括β细胞数量的减少,表现为胰岛素分泌严重不足。

6. 糖尿病的发生和吃糖的多少有关吗?

吃糖和糖尿病没有必然的联系。导致糖尿病的病因很多,包括先天的遗传背景、后天的生活习惯等等,遗传所占权重甚至更大。对于健康个体,只要如果胰腺功能正常,多吃的糖会被机体利用、转化、储存起来,保持血液中葡萄糖水平在正常范围内。但这也不是说可以无限制的吃糖。糖吃多了,特别是一次性摄入大量糖份,有可能会出现一过性尿糖;长期进食过量糖分,会加重胰腺负担、诱发肥胖,这些都是导致糖尿病发生的危险因素。只有均衡饮食、保持健康生活方式,才能远离糖尿病的威胁。

7. 常用胰岛素制剂有哪些?

胰岛素是目前应用时间最长、使用经验最丰富、降血糖最有效的药物,常用剂型及作用特点为:

短效胰岛素:起效时间 15~60 min,达峰值时间约 2~4 h,作用持续时间 5~8 h。

速效胰岛素类似物(门冬胰岛素):起效时间 10~15 min,达峰值时间 1~2 h,作用持续时间 4~6 h。

速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素):起效时间 10~15 min,达峰值时间 1.0~1.5 h,作用持续时间 4~5 h。

速效胰岛素类似物(谷赖胰岛素):起效时间 10~15 min,达峰值时间 1~2 h,作用持续时间 4~6 h。

中效胰岛素(NPH):起效时间 2.5~3.0 min,达峰值时间 5~7 h,作用持续时间 13~16 h。

长效胰岛素(PZI):起效时间 3~4 min,达峰值时间 8~10 h,作用持续时间约 20 h。

长效胰岛素类似物(甘精胰岛素):起效时间 2~3 min,无峰值,作用持续时间 30 h。

长效胰岛素类似物(地特胰岛素):起效时间 3~4 min,达峰值时间 3~14 h,作用持续时间 24 h。

预混胰岛素(30R,70 / 30):起效时间 30 min,达峰值时间 2~12 h,作用持续时间 14~24 h。

预混胰岛素(50R,50 / 50):起效时间 30 min,达峰值时间 2~3 h,作用持续时间 10~24 h。

预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素 30):起效时间 10~20 min,达峰值时间 1~4 h,作用持续时间 14~24 h。

预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素 25):起效时间 15 min,达峰值时间 0.50~1.17 h,作用持续时间 16~24 h。

预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素 50,预混门冬胰岛素 50):起效时间 15 min,达峰值时间 0.50~1.17 h,作用持续时间 16~24 h。

8. 糖尿病患者什么时候开始启用胰岛素治疗?

(1)1 型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗,而且需终生胰岛素替代治疗。

(2)2 型糖尿病患者在任何 3 种抗糖尿病药物治疗的情况下,或患者病程长伴胰岛功能明显衰退,或经过其他强化治疗血糖仍不达标时,应及时启动胰岛素治疗。

(3)对新发病并与 1 型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者,应该把胰岛素作为一线治疗药物。

(4)在糖尿病的病程中出现无明显诱因的体重下降时,应该尽早使用胰岛素治疗。

(5)特殊情况下为控制血糖,应考虑使用胰岛素,包括初诊 2 型糖尿病患者的血糖明显升高、妊娠、围手术期、急性并发症或应激状态、严重慢性并发症、特殊类型糖尿病、合并其他一些严重的疾病如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等。

9. 糖尿病患者使用的抗糖尿病药物都有哪些种类?

按药物作用机制的不同,抗糖尿病药物主要分为:

(1)胰岛素类药物;

(2)磺脲类药物:如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲;

(3)双胍类:目前广泛应用的是二甲双胍;

(4)α-葡萄糖苷酶抑制剂:代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇;

(5)噻唑烷二酮类:如吡格列酮、罗格列酮;

(6)格列奈类:如瑞格列奈、那格列奈和米格列奈钙;

(7)二肽酰基肽酶Ⅳ(DDP- 4)抑制剂:代表药物有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀;

(8)钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂:代表药物恩格列净。

10. 对新诊断 2 型糖尿病患者如何应用胰岛素治疗?

推荐对糖化血红蛋白 > 9% 或空腹血糖 > 11.1 mmol/L 的新诊断 2 型糖尿病患者使用短期胰岛素强化治疗。治疗时间在 2 周到 3 个月为宜,治疗目标是空腹和餐后 2 小时血糖达标,而不以糖化血红蛋白达标作为治疗目标。

11. 使用胰岛素治疗时,血糖控制目标是什么?

不同患者因年龄、病程、基础疾病等不同,制定血糖控制目标也应遵循个体化原则。

(1)对于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的 2 型糖尿病患者,在无低血糖前提下,可将血糖控制目标控制在空腹血糖 4.4~6.0 mmol/L,餐后血糖 < 8.0 mmol/L,HbA1c < 6.5%;

(2)对于低血糖高危人群、高龄、肝肾功能不全、预期寿命较短、合并心脑血管疾病的 2 型糖尿病患者,实行宽松血糖控制目标,空腹血糖 8~10 mmol/L,餐后血糖 8~12 mmol/L,HbA1c < 7.5% 甚至 8.0% 或更高。

12. 基础胰岛素降糖有哪些特点?

基础胰岛素能直接降低基础高血糖,从而使餐后高血糖随之降低,具有简单易操作、严重低血糖的危险性较低、体重增加的比率较低、剂量的调整相对简单等特点。

13. 什么是预混胰岛素?

预混胰岛素是指将重组人胰岛素(短效)或重组人胰岛素类似物(速效)与精蛋白锌重组人胰岛素(中效)按一定比例混合而成的胰岛素制剂。预混人胰岛素应在早晚餐前 30 min 皮下注射,预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射。具有容易学习、比多次皮下注射方案注射次数少、更容易控制餐后高血糖等特点。

14. 胰岛素的剂型和剂量应如何选择和调节?

在胰岛素剂型的选择方面,建议首先启动基础胰岛素(包括低鱼精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素),如经联合基础胰岛素和方案的优化,餐后血糖和糖化血红蛋白仍不达标,可追加餐时胰岛素(短效胰岛素或速效胰岛素),也可考虑改为预混胰岛素(预混人胰岛素和预混人胰岛素类似物)。胰岛素治疗应遵从个体化原则。由于每个人胰岛素敏感性不同,同一个人不同时期、不同状态下胰岛素需要量亦有差别。

15. 胰岛素的最高用量是多少?

临床应用中,胰岛素剂量应根据实际血糖水平以及药物疗效进行调节,没有最高用量。如果在临床实际中,胰岛素应用到很大剂量,超过了 2u/kg,应进行细致分析,明确是否存在胰岛素抗药性、是否存在胰岛素抗体、有否同时服用影响胰岛素作用的药物、患者的胰岛素注射技术和胰岛素保存是否合适等因素。

16. 什么是胰岛素强化治疗?

胰岛素强化治疗是指基础 + 餐时胰岛素治疗方案。绝大多数 1 型糖尿病患者需要每日多次胰岛素皮下注射治疗。妊娠糖尿病在需要时应进行胰岛素强化治疗。2 型糖尿病在病程任何阶段出现严重代谢紊乱或在胰岛素起始治疗的基础上,经过充分的剂量调整,如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖,可转为强化治疗方案。

17. 基础-餐时胰岛素方案如何执行?

如患者此前未接受过胰岛素治疗,则可根据不同的糖尿病类型设定胰岛素的剂量:

1 型糖尿病:一日总量(IU)= 体重(kg)×(0.4~0.5)

2 型糖尿病:一日总量(IU)= 体重(kg)×(0.5~1.0)

基础胰岛素占全日总量的 40~60%,余下部分平均分配给三餐。并根据空腹血糖调整睡前基础胰岛素用量,根据午餐前、晚餐前、及睡前血糖的水平调整三餐前的胰岛素用量。

18. 什么是胰岛素泵治疗?

胰岛素泵治疗是采用人工智能控制的胰岛素输入装置,通过持续皮下输注胰岛素的方式,最大程度模拟胰岛素的生理性分泌模式,从而达到更好控制血糖的一种胰岛素治疗方法。胰岛素泵通过人工智能控制,以可调节的脉冲式皮下输注方式,模拟体内基础胰岛素分泌;同时在进餐时,根据食物种类和总量设定餐前胰岛素及输注模式以控制餐后血糖。除此之外,胰岛素泵还可以根据活动量大小,随时调整胰岛素用量应对高血糖和低血糖,而不是预先固定的某种模式。

19. 哪些患者更适合胰岛素泵治疗?

(1)1 型糖尿病患者,尤其是存在以下情况:

1)非常不稳定的糖尿病(血糖漂移不稳定且幅度大, 反复发生酮症酸中毒 DKA);

2)频繁发生严重低血糖和/或未察觉的低血糖;

3)显著黎明现象, 对胰岛素极其敏感;

4)特殊人群(如计划妊娠、妊娠、儿童、青少年、竞技运动员)。

(2)2 型糖尿病患者,满足下列任一或全部条件:

1)C 肽阳性, 但采用最大程度的基础-餐时胰岛素注射方案,血糖控制仍不理想;

2)显著黎明现象;

3)生活方式不规律(如频繁的长途旅行、倒班工作、不可预计的日程安排导致难以保证固定的进餐时间);

4)严重胰岛素抵抗。

20. 低血糖都有哪些表现?

低血糖发作时,机体可能会出现不同程度的低血糖反应,如软弱无力、面色苍白、冒冷汗、心慌、发抖、精神紧张、饥饿感等。如果血糖过低、超出了机体的调控范畴,又得不到及时的食物补充,脑组织长时间失去能量供应,会出现神志改变、行为异常、思维迟钝、意识模糊等中枢神经症状。如果情况进一步恶化,脑组织出现不可逆损伤,会导致意识丧失、惊厥、昏迷、甚至死亡。

21. 什么是黎明现象?

黎明现象是指糖尿病患者前半夜血糖控制较好,但在黎明时分出现自发性血糖升高的现象,1 型和 2 型糖尿病患者均可发生。黎明现象的发生,是由于机体在后半夜分泌更多的胰岛素拮抗激素,如生长激素、皮质激素、胰高血糖素等,导致胰岛素作用下降,从而引起血糖升高。可以通过睡前加用中效胰岛素、调整胰岛素或口服降糖药用量来解决。

22. 哪些患者不适合胰岛素泵治疗?

下列患者不适合应用胰岛素泵治疗:

(1)不能或不愿进行每日多次皮下注射(≥ 3~4 次/天)、频繁自我血糖监测(≥ 4 次/天)和碳水化合物计算 ;

(2)缺乏更严格控制血糖的积极性和/或有胰岛素治疗方案不依从史;

(3)严重心理或精神问题史, 如精神病、重度焦虑或抑郁;

(4)泵的使用会明显影响生活方式, 如身体接触性运动、性行为;

(5)对泵治疗存在不切实际的预期, 如相信可以无需进行糖尿病管理。

23. 胰岛素制剂应当如何贮存?

温度是影响胰岛素效果的重要因素。在低于 0 ℃ 的条件下,胰岛素的活性会遭到破坏;一旦温度超过 25 ℃,胰岛素的活性会降低。未开封的胰岛素应储藏在 2 ℃~8 ℃ 的环境中,避免冷冻和阳光直射,防止反复震荡。已开封的胰岛素可室温保存,但随着存放时间的延长,药物效价呈下降趋势,因此应尽量减少药液开启后的存放时间。

24. 胰岛素制剂应当如何携带?

外出旅游时携带胰岛素应避免过冷、过热及反复震荡,最好能随身携带一个保温箱。乘坐飞机旅行时,胰岛素和其他降糖药物应装入患者随身携带的包中,因为托运舱温度过低,会使胰岛素变性,因此不可随行李托运。

25. 胰岛素有哪些常用注射部位?

胰岛素的常用注射部位包括:

(1)腹部:胰岛素吸收快,较少受到肌肉活动或运动的影响;

(2)大腿前部/大腿侧部:此部位胰岛素较慢吸收;

(3)臀部外上象限:较小儿童可选;

(4)上臂外侧:较瘦者注意防止注射到肌肉内。

26. 胰岛素治疗的不良反应有哪些?

胰岛素治疗的全身副作用主要包括低血糖反应、水肿、屈光不正和过敏反应。

27. 使用胰岛素为什么会出现低血糖?

低血糖是最常见的胰岛素副反应,原因有胰岛素用量过大、注射胰岛素后未按时进食或进食量太少、活动量过大或时间过长等。

28. 使用胰岛素会出现水肿吗?

部分患者可出现水肿,多见于面部及四肢,继续使用一段时间后常可自行消失。

29. 使用胰岛素会影响视力吗?

初治患者常出现屈光不正,表现为视物模糊,远视,当血糖控制稳定后,症状迅速消失,常无需处理。

30. 使用胰岛素会出现过敏吗?

极少数患者使用胰岛素后可出现荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜等,个别甚至可出现过敏性休克。

31. 使用胰岛素会出现皮下脂肪增生或疼痛吗?

使用胰岛素的局部副作用主要包括皮下脂肪增生以及注射部位疼痛。皮下脂肪增生是胰岛素治疗中最常见的局部并发症,部分患者注射部位皮肤红肿、发痒、皮下硬结,皮下脂肪萎缩或增生。皮下脂肪增生会导致胰岛素吸收延迟或不稳定,对糖尿病的管理造成不利影响。一旦发现注射部位有疼痛、凹陷、硬结的现象出现,应立即停止在该部位注射,直到症状消失。少数患者会出现注射部位疼痛。

避免和减轻疼痛的方法有:室温保存正在使用的胰岛素,待消毒部位酒精彻底挥发后进行注射,选用直径较小、长度较短的针头,每次使用新针头,避免在体毛根部注射等。

32. 什么是胰岛素过敏?应如何解决?

胰岛素过敏是患者接受胰岛素制剂治疗后出现的针对胰岛素分子和或其制剂中添加成分的过敏性反应。包括局部和全身过敏反应,局部反应表现为胰岛素注射部位局部皮肤风团、水泡、皮下硬结、脂肪萎缩、瘙痒、皮疹等,全身反应可有寒战、高热、荨麻疹、血管性水肿、腹痛、呼吸困难、低血压、休克等。

对于不需要长期依赖胰岛素的患者例如 2 型糖尿病患者,可尝试改用口服降糖药。

对于需要胰岛素补充或替代治疗的患者,出现局部过敏反应时,继续使用胰岛素的过程中过敏反应可能逐渐缓解,必要时可联用抗过敏药物;若局部反应持续或出现全身过敏时,可考虑更换胰岛素制剂,对动物和重组人胰岛素制剂过敏者,可尝试换用胰岛素类似物;或者胰岛素脱敏疗法,通过点刺试验选择过敏反应最小的胰岛素制剂,从最小浓度逐渐递增以观察是否诱导耐受。

33. 胰岛素存在「成瘾性」吗?

「药物成瘾」是指药物和躯体相互作用导致使用者的精神及生理异常,令使用者产生难以克制的获取及连续使用的渴望,目的是为了体验这些药物产生的欣快感,是一种心理上的依赖。

胰岛素严格意义上讲不是药物,而是人体自身分泌的一种维持人血糖水平的生理激素。需不需要使用胰岛素进行治疗、使用后能否减停,关键取决于病情。注射胰岛素可以很好地控制血糖,可改善 2 型糖尿病患者自身的胰岛功能,对改善病情及预后大有益处。即使长期注射,也是病情的需要。因此胰岛素不存在成瘾的问题。

34. 胰岛素使用了一段时间后会产生耐药性吗?

胰岛素是人体自身分泌的生理性激素,糖尿病患者由于胰岛素相对或者绝对不足导致血糖升高,应用外源性胰岛素可以满足身体对胰岛素的需求,有助于胰岛自我休养和功能恢复,不会产生耐受或成瘾。

35. 胰岛素是否打了以后就要终身打?

对于 1 型糖尿病患者,由于自身胰岛β细胞功能受损,胰岛素分泌绝对不足,必须终身依赖外源性胰岛素代替治疗。对于 2 型糖尿病患者,如果胰岛自身功能保存良好,应用胰岛素控制血糖稳定后,也可换用口服药物;如果糖尿病病程长、长期血糖控制不佳、胰岛功能衰竭,此时也必须终身接受胰岛素治疗。

36. 中国 2 型糖尿病患者启动胰岛素治疗与西方有何不同?

中国 2 型糖尿病患者更需要适时启动胰岛素治疗。这主要是由于亚裔人群和西方白种人的差异造成的。西方白种人饮食摄入脂肪含量较高,空腹血糖升高较为明显,胰岛素抵抗和腹型肥胖尤为突出;而中国人群的饮食以碳水化合物为主,餐后血糖升高显著,2 型糖尿病人群β细胞功能缺陷相对明显,胰岛素分泌储备能力低,早相减退更严重,体重指数相对较低,糖脂毒性及氧化应激等对β细胞的不良作用更明显。在亚洲人群中, 餐后血糖升高更常见,餐后血糖对 HbA1c 的贡献显著高于空腹血糖。因此,在干预策略上,应同时针对β细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面,兼顾基础和餐时胰岛素。

37. 注射胰岛素能否改为口服降糖药来治疗糖尿病?

胰岛素是 1 型糖尿病患者的必需选择,不能用口服药物替代。对于 2 型糖尿病患者,如果血糖控制在理想水平、全天胰岛素剂量在 30u 以下、胰岛分泌功能良好,且不存在感染、手术、外伤、妊娠等情况下,可以选择换用口服药物。

38. 如果患者忘记注射胰岛素应如何补救?

餐时胰岛素和预混胰岛素一般要求在餐前注射,如果患者吃完,饭后才想起胰岛素还没有打,这要具体情况具体对待:

(1)对于使用速效胰岛素类似物治疗的患者,可以在餐后即刻注射,对疗效影响不大;

(2)对于早、晚餐前注射预混胰岛素的患者,如果早餐前忘记打胰岛素,也可在餐后立即补注,其间要注意监测血糖,必要时中间加餐;如果已快到中午,应检查午餐前血糖,当超过 10 mmol/L 时,可以在午餐前临时注射一次短效人胰岛素或速效胰岛素类似物,切不可把早晚两次预混胰岛素合并成一次在晚餐前注射。

责任编辑:刘婧

本文由「张征」独家授权丁香园使用,未经许可不得转载。

参考文献:

1. 2014 年 AACE/ACE《胰岛素泵管理共识声明》

2. 2013 年中华医学会糖尿病学分会《新诊断 2 型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗专家共识》

3. 2013 年中华医学会糖尿病学分会《预混胰岛素临床应用共识》

4. 2011 年中华医学会糖尿病学分会《中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范》

5. 2012 年中国《成人 2 型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》

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