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库欣综合征

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1. 库欣综合征是什么?

库欣综合征又称皮质醇增多症,过去也有人称其为柯兴综合征,是由于机体多种病因引起的肾上腺皮质长期分泌糖皮质激素(主要为皮质醇)所产生的一系列的临床表现,也称为内源性库欣综合征(下文提到的库欣综合征均为此类),部分也伴有雄激素和盐皮质激素分泌过多;

库欣综合征有多种类型,其中最常见的是库欣病,约占 70 %(具体见下文)。此外临床还存在这些少见情况,并不是真正的(内源性)库欣综合征:

(1)长期应用外源性肾上腺糖皮质激素,或饮用大量酒精饮料引起的类似库欣综合征的临床表现,称为外源性、药源性库欣综合征或称为类库欣综合征。

(2)仅有实验室检查异常而无明显临床表现的类型,称为亚临床库欣综合征。

2. 皮质醇是什么?有什么作用?

皮质醇,也可称为「氢化可的松」,是由人体肾上腺产生的一种激素。参与调解人体的糖、蛋白质、脂肪、水、盐的代谢,比如能升高血糖、促进蛋白质和脂肪分解等,对免疫功能和多种器官的生理功能具有十分重要的作用。

3. 皮质醇是怎么分泌出来的?

人体大脑中的下丘脑分泌促肾上腺皮质激素分泌激素(CRH),CRH 激活垂体产生促肾上腺皮质激素 (ACTH),ACTH 促进肾上腺皮质的组织增生、促进皮质激素(包括皮质醇、皮质酮等)的生成和分泌。

皮质醇是起着传令兵作用的激素。正常情况下,肾上腺的「厂房」把它生产出来,但它的产量多少,肯定会受到调控肾上腺的「大领导」下丘脑的控制,同时大领导还会通过「小领导」即垂体发号施令。因此,从「大领导」「小领导」到「厂房」,任何环节出现疾病都会导致皮质醇的异常。

正常情况下,这些激素的分泌存在双向抑制。当人体分泌过多的皮质激素的时候,又会反向抑制下丘脑,使其分泌的 CRH 减少,从而使 ACTH 分泌减少,进而减少皮质醇的分泌,维持人体皮质醇含量的相对稳定。

4. 化验尿 17-羟皮质醇能反映皮质醇与游离皮质醇的异常吗?

皮质醇由肾上腺皮质所分泌,在血液中以结合态和游离态两种形式存在。游离状态的皮质醇仅占 10% 左右,具有生物活性,会通过肾脏排出体外;结合状态的皮质醇与各种蛋白相结合着,没有生物功能,不能发挥各种功能,不能经肝脏代谢,也不会随尿液排出。

游离皮质醇经肝脏灭活后,就成了 17 - 羟皮质类固醇,17 - 羟皮质类固醇再经肾脏代谢并随尿排出,称为尿 17 - 羟皮质类固醇,故化验尿 17 - 羟皮质类固醇的含量可以反映肾上腺皮质分泌皮质醇的情况。

5. 库欣综合征分为哪些种类?

根据病因可以分为:

(1)依赖 ACTH 的库欣综合征:

1)库欣病

2)异位 ACTH 综合征

(2)不依赖 ACTH 的库欣综合征(病因在肾上腺,与垂体或其他部位无关):

1)肾上腺皮质腺瘤

2)肾上腺皮质腺癌

3)不依赖 ACTH 的双侧肾上腺小结节性增生

4)不依赖 ACTH 的双侧肾上腺大结节性增生

6. 什么是库欣病?与库欣综合征有什么关系?

在库欣综合征这个总称中,最高指挥中心导致的一类被称为库欣病,即由于大脑中的垂体病变、分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH),刺激肾上腺皮质增生,导致血清皮质醇浓度增加所引起的,是库欣综合征中最常见的一种类型。

7. 什么是异位 ACTH 综合征?

垂体以外的部位发生的肿瘤也可以分泌大量 ACTH,刺激肾上腺皮质增生,分泌过量皮质醇,同时会引起相应的临床表现,称为异位 ACTH 综合征。

8. 有哪些病会引起异位 ACTH 综合征?

基本是各种肿瘤,较常见的有小细胞性肺癌、支气管类癌、胸腺肿瘤、甲状腺髓样癌、胰腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、胃肠道的神经内分泌肿瘤等。

9. 得了库欣综合征会有些什么样的表现?

(1)向心性肥胖(胸、腹、颈、背部脂肪多,四肢相对瘦小)、满月脸(面部圆、呈暗红色)、多血质(皮肤菲薄、微血管易透见);

(2)肌无力,下蹲后起立困难;

(3)情绪不稳定,易烦躁、失眠,甚至精神异常;

(4)身上瘀斑多,下腹两侧、大腿外侧可出现紫纹(紫红色条纹);

(5)高血压;

(6)容易感染,抵抗力下降;

(7)性功能障碍:月经减少,性欲减退;

(8)糖尿病、低血钾等。

10. 哪些人群需要怀疑得了库欣综合征?

以下人群需要怀疑得了库欣综合征,并进行库欣综合征的筛查:

(1)年轻患者出现骨质疏松、高血压等;

(2)具有库欣综合征的临床表现,且进行性加重,特别是有典型症状如向心性肥胖、多血质、紫纹、皮肤瘀斑和皮肤变薄的患者;

(3)体重增加而身高偏低,生长缓慢的肥胖儿童;

(4)肾上腺意外瘤患者(做腹部彩超或腹部 CT 无意间发现肾上腺有肿瘤者)。

11. 为了诊断库欣综合征需要做哪些检查?

(1)初步检查:测定 24 小时尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇测定、血清皮质醇昼夜节律检测;

(2)进一步检查:当初步检查结果异常时,则应进行过夜或经典小剂量地塞米松抑制试验来协助确诊库欣综合征;

(3)为了确诊库欣综合征的病因及类型,可以做以下检查:血浆促肾上腺皮质激素浓度、大剂量地塞米松抑制试验、促肾上腺皮质激素释放激素兴奋试验、去氨加压素兴奋试验、胸部影像学检查、垂体核磁、肾上腺 CT、生长抑素受体显像等。

12. 24 小时尿游离皮质醇试验怎么做?

24 小时尿游离皮质醇试验指的就是测量尿里的 17 - 羟皮质类固醇的含量。

(1)试验前不能过多饮水;

(2)在留尿期间,避免使用任何剂型的肾上腺糖皮质激素类药物,包括外用软膏在内。

(3)患者第 1 天早上排尿弃去,从此时开始计时留尿,将全天 24 小时的每一次尿量均收集在同一个容器内,直至第 2 天早上的同一时间为止,记录测定的 24 小时总尿量,将尿液混匀后留取约 5~10 mL 尿液送实验室。

(4)应先在收集尿标本的容器内加入防腐剂、并置于阴凉处,避免阳光直晒;

(5)因尿游离皮质醇在库欣综合征患者变异很大,故至少应该检测 2 次 24 小时尿游离皮质醇。

13. 正常情况下,血清皮质醇的分泌有什么昼夜节律?

正常的血清皮质醇代谢是一个周期为 24 小时的循环,一般皮质醇水平早晨最高(约 6~8 点),凌晨最低(约 0~2 点)。

通常在上午 8~12 点皮质醇水平会骤然下跌,之后全天都持续一个缓慢的下降趋势。从 0~2 点皮质醇水平开始由最低点再次回升。

14. 血清皮质醇昼夜节律试验怎么做?

患者在做该试验时,按照平日正常的饮食睡眠活动 即可(但不能使用任何剂型的激素类药物,包括外用软膏),然后测定 8:00、16:00 和午夜 0:00 的血清皮质醇水平。

如果患者血清皮质醇浓度高于正常,或者晚上不明显低于清晨,都表示正常的昼夜节律的消失,提示为库欣综合征的可能性大。

15. 1 mg 过夜地塞米松抑制试验怎么做?

做该试验需要 2 天时间,第 1 天晨 8:00 取血 (对照) 后,于夜间凌晨 0:00 口服地塞米松 1 mg,第二天早上 8:00 再次取血 (服药后),测定两者血清皮质醇水平。

服药后 8:00 的血清皮质醇水平小于 1.8 mg / dL(50 nmol / L) 为正常,如果服药后 8:00 的血清皮质醇水平大于对照的 50% 以上为不正常。

16. 经典小剂量地塞米松抑制试验怎么做?

(1)服药前,留 24 h 尿,测定尿游离皮质醇或尿 17 - 羟皮质类固醇或血清皮质醇;

(2)口服地塞米松,每次 0.5 mg、每 6 小时 1 次,或 0.75 mg、每 8 小时 1 次, 连续 2 天;

(3)服药第 2 天分别留 24 h 尿,测定尿游离皮质醇或尿 17 -羟皮质类固醇或血清皮质醇进行比较。

正常情况下,口服地塞米松第 2 天,24 小时的尿游离皮质醇 < 27nmol/ 24 h(10 µg / 24 h) 或 17 - 羟皮质类固醇 < 6.9 μmol / 24 h(2.5 mg / 24 h),血清皮质醇 < 1.8 µg / dL(50 nmol / L)。

17. 库欣综合征应该去什么科治疗?

首诊可以去内分泌科,根据病因后期可能需要去泌尿科或神经外科治疗。

18. 得了库欣综合征会影响人的寿命吗?

因库欣综合征可引起高血压、糖尿病、骨质疏松等并发症,增加了脑卒中、冠心病等心血管疾病的危险性,导致库欣综合征患者的大多数死于心、脑血管事件或严重感染,库欣综合征患者的死亡率较正常人群高 4 倍。但当高皮质醇血症缓解后,其死亡率与普通人群相当,若治疗后仍存在持续性中度皮质醇增多,则其死亡率依然比常人高。

19. 库欣综合征会影响生育功能吗?

女性患者由于肾上腺的增生,可以产生过多的雄激素,另外过量的皮质醇可以抑制垂体生成促性腺激素,影响卵巢功能,往往会出现月经减少、月经不规则或停经,痤疮,男性化(乳房萎缩、长胡须、喉结增大);男性患者可表现为性欲减退、阴茎缩小、睾丸变软,从而影响生育功能。

20. 库欣综合征的治疗方式都有哪些?

(1)手术治疗:首选治疗方法。

(2)非手术疗法:

1)垂体放射治疗;

2)药物治疗:常用药物有米托坦、美替拉酮、氨鲁米特、酮康唑等。

(3)对症治疗,治疗并发症(高血压、糖尿病、骨质疏松等)。

21. 库欣综合征的手术方式都有哪些?

根据病因不同,选择的手术方式也不同:

(1)垂体微腺瘤,可直接切除。

(2)垂体大腺瘤,需作开颅手术,做垂体腺瘤摘除术。

(3)如不能做垂体手术,对病情严重者可作一侧肾上腺全切,另一侧肾上腺大部分或全切除术,但双侧全切手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退,需要终身补充肾上腺糖皮质激素及盐皮质激素。

(4)异位 ACTH 综合征:治疗方法取决于肿瘤的类型、定位和分类。如肿瘤定位明确, 首选手术治疗;如肿瘤已转移或难以定位、症状严重,可行双侧肾上腺切除术,或以药物治疗阻断皮质醇合成,并同时对症治疗改善症状。

(5)肾上腺癌或者结节等肾上腺疾病,行双侧肾上腺手术,看情况决定是否要保留肾上腺。

22. 什么是 Nelson 综合征?如何预防?

某些库欣综合征患者在双侧肾上腺切除后,无法对垂体进行反向抑制,导致垂体肿瘤失去抑制而增大,增大的肿瘤压迫垂体,导致垂体功能减退及 ACTH 分泌增多,出现皮肤色素沉着等症状,称为 Nelson 综合征,该病在双侧肾上腺切除术后的发生率为 8%~29%。

因此,双侧肾上腺切除术前,应行垂体核磁共振检查、排除垂体肿瘤,如影像学发现垂体肿瘤则应手术切除,双侧肾上腺切除术后也应常规行垂体放射治疗,避免垂体肿瘤的发生。

23. 库欣综合征能根治么?治好后还会复发吗?

根据库欣综合征的病因不同,复发率也不同:

一般来讲,垂体微腺瘤患者的术后治愈率为 65%~90%,5 年复发率为 5%~10%,10 年复发率为 10%~20%,其中年龄 ≤ 25 岁的患者复发风险相对较高。

垂体大腺瘤或肿瘤较大、侵入硬脑膜者,手术成功率较低,大腺瘤患者的术后治愈率 < 65%,复发率 12%~45%,而且复发时间较微腺瘤患者早。

24. 库欣综合征手术后需注意什么?

患者术后可能会出现皮质醇激素减退的症状,需补充肾上腺糖皮质激素;根据病情严重程度的不同,需要补充的肾上腺糖皮质激素的量也不同,病情严重者需要补充的量更大。

25. 如何断定手术后库欣综合征是否治愈?

可在术后第 1 周内停用肾上腺糖皮质激素或改用小剂量地塞米松,测定血清皮质醇浓度、24 小时游离皮质醇水平以评估手术效果。

(1)如果血清皮质醇(8:00)<2 µg / dL,24 小时游离皮质醇 < 20 µg,提示治愈(10 年复发率约 10%);

(2)如果血清皮质醇(8:00)为 2~5 µg / dL,24 小时游离皮质醇为 20~100 µg,提示症状缓解,继续观察,不需要加用肾上腺皮质激素治疗;

(3)如果血清皮质醇(8:00)>5 µg / dL,持续 6 周,24 小时游离皮质醇高于正常值,提示复发率很高,甚至是未治愈。

26. 库欣综合征手术未能治愈怎么办?

(1)再次外科治疗:术后观察 4~6 周,如影像学检查发现有残存肿瘤则应再次手术;

(2)放射治疗;

(3)双侧肾上腺切除术 :双侧肾上腺全切除术是快速控制高皮质醇血症的有效方法,但手术会造成永久性肾上腺皮质功能减退,需要终身补充肾上腺糖皮质激素及盐皮质激素,而且术后有发生 Nelson 综合征的风险。

27. 什么是亚临床库欣综合征?如何诊断?

亚临床库欣综合征,一般是意外发现肾上腺有异常占位后做检查发现的,目前诊断缺乏金标准,现在较公认的亚临床库欣综合征的诊断标准:

(1)无典型高皮质醇血症的临床体征(向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹等);

(2)符合下列实验室检查中的任一项:血清皮质醇升高、24 小时尿游离皮质醇升高,或皮质醇昼夜节律紊乱;

(3)小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制。

28. 亚临床库欣综合征需要治疗么?

亚临床库欣综合征患者体内的皮质醇分泌量较典型的库欣综合征少,自己一般没有太多主观症状,但详细问诊和体检多数可以发现存在相关症状,如体重增加、皮肤变薄、脸增大等,如果不处理,可能病情会进展,变成典型的库欣综合征。

29. 亚临床库欣综合征如何治疗?

(1)对于确诊亚临床库欣综合征的患者,尤其是血浆 ACTH 水平较低和尿游离皮质醇水平升高患者,均应考虑手术治疗。

(2)对于具有正常血浆 ACTH 水平,且尿游离皮质醇水平正常的亚临床库欣综合征患者,若符合下列条件之一者也应考虑手术:

1)年龄 < 60 岁;

2)患有可能与库欣综合征有关的代谢疾病(如高血压、肥胖、糖尿病);

3)具有骨质疏松的表现。

(3)对于血浆 ACTH 浓度正常且临床无症状的患者和年龄>75 岁者,可以进行临床观察,根据患者具体情况决定是否实施手术治疗。

30. 妊娠期库欣综合征对胎儿有影响吗?

由于胎盘对皮质醇有降解作用,通过胎盘的皮质醇很少,所以极少数会发生新生儿肾上腺功能低下的情况,但持续的高皮质醇状态可以引起妊娠期高血压及糖尿病等,并可能影响胎盘的功能,从而可以引起早期流产、早产、胎儿生长受限,甚至胎儿死亡等。

31. 妊娠期库欣综合征如何治疗?

妊娠合并库欣综合征的治疗应依据患者的病因、病情的严重程度、孕周及对生育的要求,制定不同的治疗方案:

(1)如为孕早、中期发现者,应尽早治疗库欣综合征。如孕期没有出现严重母婴合并症时,也可以在密切监视下,待分娩后再治疗库欣综合征。

(2)如为孕晚期,库欣综合征的症状重,估计胎儿分娩后可生存者,可以选择先早产,再治疗库欣综合征。

(3)孕足月确诊者,如果患者症状轻,可在密切监测病情的同时,应用药物控制孕妇并发症(主要是高血压和糖尿病),待分娩后再处理库欣综合征。

总之,妊娠合并库欣综合征治疗上需要产科、内分泌科、泌尿科医生和神经外科医生的协作,充分评估孕妇疾病本身及胎儿情况,作出个体化的处理。


本文由「刘贯英」独家授权丁香园使用,未经许可不得转载。

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