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关于二甲双胍的是是非非

作者: 丁香医生编辑部 2014-10-20

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不久前,中华医学会内分泌学分会组织了多位临床专家、药学专家,制定并发布了《二甲双胍临床应用专家共识》,用以指导中国的临床医生和患者正确认识并合理使用二甲双胍。

一个权威学术团体,一群顶尖医药专家,单单为一个药发出《共识》,这可不是件常有的事儿。今天得空,我们也来聊聊二甲双胍那些事。

正文之前,先来解除某些人,特别是阴谋论者可能产生的怀疑:「这么大张旗鼓地推荐一个药,其中会不会有什么猫腻?」

其实,二甲双胍是个问世五十多年的老药,「专利保护期」早已过去,它的生产和销售不受任何药企的垄断,国内生产企业少说也有数十家。而且它实在便宜,一瓶国产二甲双胍片的市场零售价不到十元,摊到患者的日均药费也不过几毛钱。

这就好比听到有人说:「An apple a day, keeps the doctor away」( 一天一个苹果,医生远离我 ),就硬说人家是在给红富士打广告,那真是欲加之罪不患无辞了。

闲话少说,正文开始。

一、二甲双胍的历史

受中华民族悠久历史和传统文化的影响,许多国人都偏好「没有任何毒副作用」的「天然中草药」,而特别排斥通过「化学合成」的所谓「西药」。二甲双胍在中国同样也遭遇到类似情形,所以在临床工作中我常对病人这样解释:「二甲双胍虽是化药,但它的发现也来源于天然植物,并且通过科学加工,提高了疗效、去除了毒性。」

这并非信口开河,早在中世纪,就有「民间偏方」在欧洲大陆流传:一种名叫「山羊豆」的牧草,可以改善糖尿病患者的多尿症状。但直到上世纪初,随着科学的进步与发展,人们才知道该植物中含有丰富的「胍」类化合物,并通过动物实验证实:「胍」具有降血糖的作用,但同时也存在很大毒性。

为了抗击在当时尚无药可治的绝症——「糖尿病」,科学家们以极大的热情投入到对「胍」的改造工作,合成了一系列胍类衍生物,「二甲双胍」正是在这样的背景下出现在历史舞台,那一年,是 1929 年。

了解医学史的朋友都知道,在此几年前的 1922 年,发生了一件具有划时代意义的伟大事件:胰岛素被发现并应用于临床,并以「起死人、肉白骨」般的神奇疗效挽救了一大批糖尿病患者。当时,几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中,他们甚至信心满满地认为:糖尿病从此完全解决,「天下事,大定矣。」

面对这位光芒耀眼的、唯一的王:胰岛素,生不逢时的二甲双胍只好偃旗息鼓,默默等在昏暗的小角落,这一等,就是三十多年。

在这几十年间,胰岛素的缺点逐渐暴露在世人面前。首先,使用不方便,胰岛素进入胃内即被分解,无法口服,只能通过注射器皮下针刺给药,而且由于作用时间短,没隔多久就又要重复注射。在当时无菌观念尚未广泛普及的条件下,不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的严重感染。虽然随着规范注射、超细针头等理念和技术上的进步,以及中长效胰岛素制剂的丰富与完善,这些问题基本得到解决,但是,诱发低血糖、增加体重等问题至今还依然存在。

人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物,于是又掀起了药物开发的热潮。在这样的氛围下,双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶,苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等陆续在美、德、法等国上市,并也曾有过一时风光。

可正当双胍家族崭露头角之时,悲剧也同时发生。医生在临床应用中逐渐发现苯乙双胍可能会诱发一种死亡率极高的并发症:「乳酸性酸中毒」。

对于任何药物,有效性永远逊位于安全性。很快,苯乙双胍就被完全踢出了市场。好在二甲双胍虽与苯乙双胍同处一个屋檐下,可化学结构略有不同,不曾引起这么严重的后果。但可以想象的是:「城门失火,殃及池鱼」,「本是同根生」的二甲双胍难以不深受牵连,甚至也苦苦挣扎在退市的边缘。

二、是金子总会发光

随着循证医学时代的到来,从 UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)开始,一个接一个的大型临床试验研究通过凿凿事实,验证了二甲双胍卓越的控糖疗效和良好的药物安全性,甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降糖药物。二甲双胍在糖尿病治疗中的威望也与日俱增,成为全球控制糖尿病的核心药物。

近些年来,各大糖尿病专业学术团体更纷纷发布指南指出:对于 2 型糖尿病,除非存在特殊禁忌,均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。可见,目前甚至已不把二甲双胍与其它药物并列在一起作为一线选择,而是把它当做超越一切同类药的首选用药。

从当初的生不逢时、出师不利,到如今黄袍加身、逆袭成功。二甲双胍正以王者姿态,傲然立于糖尿病治疗领域。而且,这个王冠也不是由哪一位医生给加冕的,而是对近几十年全球糖尿病治疗经验的总结。

三、常见误区

关于二甲双胍,有很多常见的观点或有错误,以下分别予以澄清和说明。

1.「只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍」?

错误。国内外各大主要指南均建议:二甲双胍适用范围广阔,无论患者超重与否。

2.「二甲双胍还能减肥」?

错误。对于肥胖的糖尿病患者,二甲双胍的确表现出一定的减重效果,但它并不是减肥药,对于单纯肥胖者,没有确切的减重作用。

3.「应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生」?

正确。对于糖尿病前期人群,二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有研究证实,通过二甲双胍干预治疗,10 年内糖尿病的发生率下降了 18%,但另一个生活方式干预组下降了 34%,如果二者结合起来会怎么样?想想看,你懂的!

4.「二甲双胍只适用于 2 型糖尿病」?

错误。对于 1 型糖尿病,联用二甲双胍后能够降低 10% 的胰岛素用量,从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

5.「二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生」?

正确。当然,二甲双胍的降糖机制远不止这个。其实说白了,医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。2014 年 5 月的《Nature》杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的文章,找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。还有太多的空白,等待大家去探索。

6.「二甲双胍常引起胃肠道反应」?

正确。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应,包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等,绝大多数发生于用药的前 10 周,随着治疗时间的延长,多数患者会逐渐耐受或症状消失。「小剂量开始、逐渐加量」,这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

7.「二甲双胍存在肝毒性」?

错误。二甲双胍不经过肝脏代谢,不竞争肝脏 P450 酶,不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少,一般建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调,这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力,而不是因为二甲双胍有什么「肝毒性」。

8.「二甲双胍存在肾毒性」?

错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄,清除率是肌酐的 3.5 倍,本身对肾功能没有影响,临床上,有些医生一见到「蛋白尿」就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率(eGFR)来调整剂量:eGFR ≥ 60 时无需减量、45-60 之间需减量、小于 45 时需停用。

9.「二甲双胍易导致乳酸性酸中毒」?

错误。虽然二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的,但「一人有罪、满门抄斩」的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损(eGFR < 45)和低氧血症的患者中,由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积,此时不建议使用二甲双胍。

10.「二甲双胍影响维生素 B12 的吸收」?

正确。长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 水平的下降,建议对于这部分人群适当补充维生素 B12。

11.「二甲双胍要按量服用」?

正确。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言,最小推荐剂量是 500 mg / 日、最大推荐剂量 2550 mg / 日、最佳有效剂量 2000 mg / 日。剂量调整原则为「小剂量起始,逐渐加量」。

12.「儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍」?

部分正确。目前不推荐二甲双胍用于 10 岁以下儿童,为什么?没用过,不知道;而对于 10 岁以上的儿童,可以用,有证据,很安全。

13.「老年糖尿病患者不能使用二甲双胍」?

错误。二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药,没有具体年龄限制,它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于 80 岁以上高龄患者,建议定期监测肾功能。

14.「妊娠糖尿病(GDM)患者不能使用二甲双胍」?

错误。二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物,没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险,在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在 GDM 前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。虽然这些观点早已是全球共识,但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。当秀才遇到兵,拳头大的说了算,好吧,只好违心地把答案改成:正确。

15.「除了控制血糖,二甲双胍还有许多其它作用」?

正确。二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括:心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝(非酒精性)、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。再次强调:没有减肥作用。

16.「二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物」?

错误。虽然用满篇文章把二甲双胍夸到了天上,但关键时刻还是要保持清醒。对于任何疾病,我们既要遵循指南,更要符合个性化原则。而对于个体患者,从来没有「放之四海而皆准」的最好的药,只有更适合自己的药。在充分的理由和依据下,使用其它任何药物也都是正确、合理的。

我深信,会有那么一天,二甲双胍也会被某个现有、或新研制的药物逐下王位。到那时,我们不应感到意外,因为,医学就是这样不断向前发展的。


该文章由作者授权丁香园转载

图片来源:站酷海洛(https://plus.hellorf.com)



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