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晚期肝癌患者的新希望:PD-1/PD-L1抗体

作者: 殷欣 2020-06-11

原发性肝癌,主要是肝细胞癌,是全球常见的恶性肿瘤。据 2018 年全球统计,肝癌发病率为 85.4 万 / 年,病死率为 81 万 / 年。

东亚和非洲是肝癌高发区,尤其是中国、日本、韩国。在中国,肝癌有 「癌中之王」 之称。

肝癌通常起病隐匿,早期诊断比较困难,大多数患者同时合并有基础肝病,肿瘤进展迅速,治疗棘手,患者预后不佳。

随着科学技术的发展,免疫治疗成为晚期肝癌临床研究的新方向。

从 2017 起,以 PD-1 抗体为代表的免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗相继获批用于晚期肝癌的二线治疗。

而今年 5 月,PD-L1 抗体阿替利珠单抗联合靶向药物贝伐珠单抗获批用于晚期肝癌的一线治疗,与传统一线治疗药物索拉非尼相比,降低晚期肝癌患者 42% 的死亡风险,给肝癌患者的长期生存带来了新的希望。

什么是 PD-1/PD-L1 抗体,它如何起作用?

肝脏是一个非常特殊的器官,我们每天吃的食物、蛋白等都需要肝脏代谢,所以肝脏具有强大的免疫耐受功能。

肝脏内特殊的抑制免疫微环境使肝脏成为了免疫豁免器官。

肿瘤细胞正是利用了肝脏免疫耐受的特性,进行自我 「伪装」,在细胞表面高表达 PD~L1 蛋白,通过 PD~1/PD~L1 信号通路,向追杀它的杀伤性 T 淋巴细胞喊话:

「我有免死金牌,不要杀我」

以此躲避 T 淋巴细胞的杀伤。于是,科学家就研究出阻断 PD-1/PD-L1 信号通路的抗体药物,注射入体内,「卸下」 癌细胞的伪装,杀伤性 T 淋巴细胞就能快速识别癌细胞并毫不留情地进行猎杀。

PD-1/PD-L1 治疗晚期肝癌疗效如何?

从 PD-1 单药治疗晚期肝癌临床研究数据来看,使用 PD-1 抗体获得的肿瘤缓解率为 14%~23%(肿瘤缓解率指的是肿瘤缩小或消失的几率),PD-1 治疗组患者生存期也超过了安慰剂治疗组患者。

而在更新的靶向免疫联合治疗方面,今年 5/14 号《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了 PD-L1(阿替利珠单抗)联合贝伐珠单抗(T+A 方案)一线治疗肝癌的数据[1]。

T+A 方案一线治疗不切除肝癌患者肿瘤缓解率为达到 36%,其中有 12% 是肿瘤消失。患者的中位生存时间达到 17.1 个月,12 个月生存率高达 63%,也就是说,有六成的晚期肝癌患者采用 T+A 方案治疗后能够生存超过 1 年。

是否所有晚期肝癌患者使用 PD-1/PD-L1 抗体治疗都有效?

实际上,仍然有不少患者对 PD-1/PD-L1 抗体治疗毫无反应。

从肿瘤缓解率上看,大约 1/5 肝癌患者单药使用 PD-1/PD-L1 抗体后肿瘤会缩小甚至消失,但仍然有不少患者肿瘤还会进展。因此,为更好地改善免疫治疗疗效,以免疫治疗为基础的各种联合治疗方案都正在研究中。

国产的 PD-1/PD-L1 抗体和进口的抗体疗效是否有差别?

目前,在国内已经上市的 PD-1 抗体包括进口的纳武利尤单抗(O 药)及帕博利珠单抗(K 药)。

而国产 PD-1 抗体种类也较多,包括卡瑞利珠单抗,特瑞普利单抗,信迪利单抗等。获批的 PD-L1 抗体暂时只有进口药物,主要是阿替利珠单抗及徳瓦鲁单抗。

国产 PD-1 抗体较进口 PD-1 抗体在价格上具有显著的优势。而疗效方面,临床研究数据显示,进口或国产 PD-1 抗体治疗肝癌客观缓解率均在 13%~20% 左右,没有显著差异。

因此目前没有数据证实进口 PD-1 抗体疗效好于国产 PD-1 抗体。

PD-1/PD-L1 抗体治疗肝癌有哪些不良反应?

从已有的临床经验来看,应用 PD-1/PD-L1 抗体治疗肝癌还是比较安全的,严重的副作用发生概率较低(<10%)。

其中,以皮肤毒性最常见,部分患者可以出现甲状腺功能的异常(甲亢或者甲减),以腹泻为表现的自身免疫性肠炎,自身免疫性肝炎,自身免疫性肺炎,自身免疫性胰腺炎,垂体炎等。此外极少数患者会出现自身免疫性心肌炎,危及生命。

目前临床上还没有办法预测哪些患者使用 PD-1/PD-L1 抗体会出现严重不良反应。

因此,肝癌患者在使用药物时,需要关注自身出现的药物不良反应,定期随访血常规、肝功能、甲状腺功能,心肌酶和相关激素水平,如有异常,及时至医院处理,避免严重不良反应发生。

提高肝癌免疫治疗疗效的方法有哪些?

近 2 年来临床研究已证实,靶向治疗与 PD-1/PD-L1 的联合,能够将治疗效率提高至 30% 以上。而局部消融、化疗、放疗与免疫治疗的联合治疗,也已逐渐在临床开展。

有理由相信,以免疫治疗为核心的综合治疗模式,必将给更多的晚期肝癌患者带来福音。


作者:殷欣

本文经由 浙江大学附属第一医院肿瘤外科副主任医师 陆轶民 审核

参考文献

1. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894~905.


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