简介
高 IgM 综合征是什么?
高 IgM 综合征也叫高免疫球蛋白 M 综合征,是指由各种原因导致血清 IgM 升高(或正常),并伴有其他免疫球蛋白(IgA、IgG、IgE)降低的一组疾病,患者可表现为抵抗力低下、容易感染。
高IgM综合征可由哪些情况引起血清IgM升高?
一系列遗传性疾病、先天性风疹综合征、T 细胞白血病或淋巴瘤、乃至口服苯妥英钠都可以引起血 IgM 增高。
高 IgM 综合征有哪些最常见的类型?
- CD40L 缺陷(高 IgM 综合征 1 型)
- CD40 缺陷(高 IgM 综合征 3 型)
- AID 缺陷(高 IgM 综合征 2 型)
- UNG 缺陷(高 IgM 综合征 5 型)
- 高 IgM 综合征 4 型。
高 IgM 综合征常见吗?
高 IgM 综合征是罕见疾病。CD40L 缺陷的发生率是百万分之二;AID 缺陷的确切发病数据不明,但估计是百万分之一;CD40 缺陷和 UNG 缺陷只有个案报道。
症状
高 IgM 综合征 1 型或高 IgM 综合征 3 型会有哪些表现?
高 IgM 综合征 1 型或高 IgM 综合征 3 型的患者具有相似的特征,会同时导致体液免疫缺陷和细胞免疫缺陷,即所谓「联合免疫缺陷」。表现为:
- 复发性窦肺感染,即容易反复发生肺炎、鼻窦炎、中耳炎。
- 约 1/3 的病人会出现始于婴幼儿期的慢性腹泻(反反复复长期存在腹泻现象)。
- 容易发生硬化性胆管炎、肝硬化、胆管细胞癌,可发生在儿童期,可能跟小隐孢子虫、巨细胞病毒感染有关。
- 易发生隐球菌、弓形虫、JC 病毒等感染,从而引起神经系统病变,比如脑膜脑炎、进行性多灶性白质脑病。
- 常见发生蜂窝织炎、败血症、骨髓炎、阿弗他口炎等。
- 易发生胃肠道、胰腺周围神经外胚叶肿瘤,以及前述的肝癌、胆管细胞癌。
- 可能会发生儿童期的骨质疏松,导致易发骨折。
- 易发生自身免疫性疾病,导致炎症性肠病、血细胞减少。
- 对蛋白(破伤风、白喉和 B 型流感嗜血杆菌]和多糖(肺炎链球菌)抗原缺乏抗体反应,表现为接种这些疫苗后,无法产生对相应疾病的抵抗力。
高 IgM 综合征 2 型会有哪些表现?
高 IgM 综合征 2 型主要是导致体液免疫缺陷。
因为不导致细胞免疫缺陷,所以不会出现 CD40L 缺陷导致的扁桃体缺如等淋巴组织缺乏现象。高 IgM 综合征 2 型的表现有:
- 复发性窦肺感染,即容易反复发生肺炎、鼻窦炎、中耳炎。
- 易因反复感染而引发支气管扩张。
- 常见脑膜炎、蜂窝织炎、淋巴结炎和胃肠道感染。
- 可由淋巴组织样增生,例如扁桃体异常肥大。
- 约 20% 的患者会有自身免疫性疾病,导致血细胞减少、肝炎、炎症性肠病和关节炎等。
- 对蛋白(破伤风、白喉和 B 型流感嗜血杆菌]和多糖(肺炎链球菌)抗原缺乏抗体反应,表现为接种这些疫苗后,无法产生对相应疾病的抵抗力。
高 IgM 综合征 4 型、高 IgM 综合征 5 型会有哪些表现?
高 IgM 综合征 5 型跟高 IgM 综合征 2 型的表现类似。高 IgM 综合征 4 型也跟高 IgM 综合征 2型表现类似,但严重程度略轻。
病因
高 IgM 综合征的病因是什么?
一系列遗传性疾病、先天性风疹综合征、T 细胞白血病或淋巴瘤、乃至口服苯妥英钠都可以引起血 IgM 增高。
高 IgM 综合征可以由哪些遗传疾病引起?
- 活化磷脂酰肌醇 -3 激酶综合征(活化 PI3K-δ 综合征);
- PMS2 缺陷;
- MutS 同系物 6(Mutator S homolog 6, MSH6)缺陷;
- 共济失调性毛细血管扩张;
- Nijmegen 断裂综合征;
- 普通变异型免疫缺陷病;
- CD40L 缺陷,又称为高 IgM 综合征 1 型;
- CD40 缺陷,又称为高 IgM 综合征 3 型;
- 活化诱导性胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)缺陷,又称为高 IgM 综合征 2 型;
- 尿嘧啶 N-糖基化酶(uracil N-glycosylase, UNG)缺陷,又称为高 IgM 综合征 5 型;
- 转换(switch, S)区 DNA 裂解的下游存在类别转换重组缺陷;
- 分子基础不明的高 IgM 综合征 4 型。
高 IgM 综合征是怎么遗传的?
高 IgM 综合征最常见的形式是 CD40L 缺陷,遵循 X 连锁隐性遗传规律,即携带致病基因的女性一般不发病,携带致病基因的男性会发病。
高 IgM 综合征第二常见的形式是 AID 缺陷,一般遵循常染色体隐性遗传。
UNG 缺陷和 CD40 缺陷也呈常染色体隐性遗传。即携带两个致病基因者才发病。
诊断
高 IgM 综合征 1 型或高 IgM 综合征 3 型,进行实验室检查会有什么异常结果?
- 血清 IgG、IgE 水平显著降低(但小于 4 个月的儿童可以有来自母亲的 IgG,所以 IgG 可以下降不明显)。
- 血清 IgM 水平正常或升高(约 50% 的 CD40L 缺陷患者血清 IgM 水平正常,甚至下降)。
- 血清 IgA 水平显著下降(偶有 CD40L 缺陷患者的 IgA 血清水平正常)。
- B 淋巴细胞总数正常,但记忆(CD27+)B 淋巴细胞明显减少,且缺乏转换记忆(IgD-CD27+)B 淋巴细胞。
- 2/3 的 CD40L 缺陷患者出现中性粒细胞减少、15%~32% 有贫血,4% 有血小板减少。
- CD40 缺陷患者还存在树突状细胞 / 单核细胞缺陷。
高 IgM 综合征 2 型或高 IgM 综合征 5 型,进行实验室检查会有什么异常结果?
- 血清 IgG、IgA 和 IgE 水平显著降低(但小于 4 个月的儿童可以有来自母亲的 IgG,所以 IgG 可以下降不明显)。
- 血清 IgM 水平正常或升高。
- B 淋巴细胞总数正常,但记忆(CD27+)B 淋巴细胞明显减少,且缺乏转换记忆(IgD-CD27+)B 淋巴细胞。
高 IgM 综合征 4 型,进行实验室检查会有什么异常结果?
跟 AID 缺陷、UNG 缺陷类似,但残存 IgG 生成能力,所以 IgG 下降可不明显。
高 IgM 综合征 1 型如何诊断?
男性存在血清 IgG 水平降低和血清 IgM 水平正常或升高特征,且合并机会性感染,就可以初步诊断 CD40L 缺陷导致的高 IgM 综合征。
进一步确诊还需要:
- 对于 6 个月内的婴儿,需要进行基因检测来确诊。因为该年龄段的孩子都会有不同程度的 CD4+ 淋巴细胞中 CD40L 表达能力降低。
- 对于较大的孩子,可以行免疫分析来确诊,会发现体外激活时 CD4+ T 细胞表面上 CD40L 表达受损。
- 对于临床高度怀疑 CD40L 缺陷,但抗 CD40L 单克隆抗体染色结果正常者,也需要进行基因检测来确诊。
基于 CD40L 缺陷的遗传特点,女性一般不会有 CD40L 缺陷。当女性出现血清 IgG 水平降低和血清 IgM 水平正常或升高特征,且合并机会性感染时,应考虑 CD40 缺陷。
高 IgM 综合征 3 型如何诊断?
当患者存在血清 IgG 水平降低和血清 IgM 水平正常或升高特征,且合并机会性感染,怀疑 CD40L / CD40 缺陷时,进一步确诊还需要:
- 因为女性一般不会有 CD40L 缺陷,所以女性只需采用流式细胞检测 CD40 是否表达。
- 男性应在确定 CD40L 正常时(确定方法见上一个问题),再采用流式细胞检测 CD40 是否表达。
- 极少数流式细胞检测有 CD40 表达但临床高度怀疑 CD40 缺陷者,需要进行基因检查来确诊。
高 IgM 综合征 2 型及高 IgM 综合征 5 型如何诊断?
依靠基因检测确诊。
高 IgM 综合征 4 型如何诊断?
尚无确诊检验,主要是排除了其他基因缺陷可能后而确诊。
治疗
高 IgM 综合征应该看什么科?
风湿免疫科、感染科。
高 IgM 综合征如何治疗?
首先是警惕感染等并发症,并在发现并发症时尽早治疗。因此建议:
- 每 4~6 个月查一次肝功能,每年至少查一次肝脏超声,以及早发现肝脏并发症。
- 每 6 个月使用 PCR 技术测一次粪便隐孢子虫和微孢子虫,以及早发现感染,一旦发现则尽早使用阿奇霉素、硝唑尼特防止感染进展。
由于患者普遍存在体液免疫缺陷,因此建议:
- 每 3~4 周输注一次人血免疫球蛋白,每次 400~600 mg/kg 体重。间隔时间不应超过 4 周,但也不需短于 2 周。
- 长期口服复方磺胺甲噁唑预防感染。对于没有细胞免疫缺陷的 AID 缺陷、UNG 缺陷及高 IgM 综合征 4 型患者,预防性使用抗生素治疗慢性并发症(包括支气管扩张、复发性鼻窦炎等)很有必要。
- 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子,来治疗慢性重度中性粒细胞减少或重症感染。
- 重组 CD40L 治疗有胆道隐孢子虫病症者。
CD40L 或 CD40 缺陷病人还可通过造血干细胞移植来根治本病,尤其适合年龄较小、无肝病和接受过清髓性预处理的患者。
尽早行造血干细胞移植可以预防慢性肝病的发生。
高 IgM 综合征的治疗效果如何?
CD40L 或 CD40 缺陷病人既有体液免疫缺陷,又有细胞免疫缺陷。而单纯的人血免疫球蛋白输入治疗,只能改善体液免疫缺陷,对病人已有的细胞免疫缺陷无帮助。
因此,目前的最佳策略是在没有慢性肝病前及早行造血干细胞移植,预后相对较好。
而 AID 缺陷、UNG 缺陷病人仅有体液免疫缺陷。所以只要予以人血免疫球蛋白输入,并积极抗感染治疗,则预防良好。
生活
高 IgM 综合征患者生活中应该注意些什么?
主要是按医嘱定期复查,并尽量避免各种感染。比如注意个人卫生;比如不要在河流、湖泊或未用氯消毒的泳池中洗澡,这样可以最大程度减少隐孢子虫感染。
预防
高 IgM 综合征可以预防吗?
有高 IgM 综合征家族病史的人,在准备生育前,建议先进行遗传咨询,预测后代患病的可能性,尽量避免高 IgM 综合征患儿出生。
参考资料· Luigi D Notarangelo, MD. 高免疫球蛋白M综合征. UpToDate 临床顾问. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/hyperimmunoglobulin-m-syndromes (Assessedon Sep 18, 2019).
· Nima Rezaei,Asghar Aghamohammadi,Luigi D. Notarangelo. Primary Immunodeficiency Diseases :Definition, Diagnosis, and Management[M]. Springer, 2017: 106-110.- 就诊
发布时间 2020年04月25日
最后修订时间 2023年08月10日
· 在没有慢性肝病前及早行造血干细胞移植。
· 在准备生育前,建议先进行遗传咨询。