高 IgE 综合征

高 IgE 综合征是什么？

高 IgE 综合征（Hyperimmunoglobulin E syndrome, HIES）是以 IgE 增高为主要特征的遗传性免疫缺陷综合征，也叫高免疫球蛋白 E 综合征。

它是由 Janus 激酶-STAT 信号通路里的信号转导及转录激活蛋白-3存在缺陷所致。有三个主要临床征象：

• 反复的（寒冷）皮肤脓肿；
• 反复的肺炎及其他部位感染；
• 高 IgE（常常 ≥ 正常上限 10 倍）。

该病治疗较为困难，多以治疗皮肤脓肿、控制或预防感染为主。预后较差，患者多死于肺部严重的感染性并发症。

高 IgE 综合征常见吗？

高 IgE 综合征为罕见疾病，确切的患病率不清楚。估计有 0.2～1/10 万。男女的发病率没有区别，非洲裔、亚裔及高加索族裔都有发病报道。

高 IgE 综合征患者多会有哪些症状与体征？

高 IgE 综合征可以引起多系统病变：
皮肤：

• 始于出生后的最初几周内，为丘疹脓疱性且常结痂的皮疹，始发于面部和头皮，并向躯干上部 / 肩部和臀部蔓延。该皮疹会进展为湿疹样、脓疱化且严重瘙痒的皮疹，类似于特应性皮炎。皮疹弥漫性分布，并可能产生苔藓样变。
• 该病脓疱等感染灶是「寒冷」样。一般的感染会引发局部皮肤温度增高，有温热感；但该类病人的皮肤感染灶的局部温度并不增高。

呼吸道感染：

• 常有严重感染，但却不发热、感觉良好。
• 慢性上气道感染伴持续和 / 或反复发作的鼻窦炎、化脓性中耳炎，以及乳突炎。
• 肺部感染反复发作，并可危及生命；常并发支气管扩张、肺空洞 / 大泡、肺结节、支气管胸膜瘘等肺结构性病变。这种肺结构病变又易带来真菌、非结核性分枝杆菌等机会性感染。

易感染倾向：

• 最常见金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌、流感嗜血杆菌、A 组和 B 组链球菌、革兰氏阴性病原体（如假单胞菌属）、其他真菌。
• 其中皮肤以金葡菌为主，肺部以金葡菌、流感嗜血杆菌为主，口腔、阴道和指甲等部位以白色假丝酵母菌为主。

特殊面容：

• 有一个奇特的现象是，该病患者之间的面容相似度超过了患者与家人之间的相似度。
• 最具特征性的表现是鼻翼增宽（宽鼻底）和鼻梁增宽。其他特征包括额头突出（前额隆起）、眼外眦距离增大及眼深凹。在婴儿时期，即可以观察到突出的前额、下唇和宽阔的鼻子。
• 患者面部和耳鼻的软组织显著增厚，使皮肤外观呈面团质地，常被称为「粗陋面容」；该特征在 80%～100% 的患者中明显，并且随年龄增长而愈加突出；往往出生时没有，2～5 岁时开始软组织增厚，在青春期后尤为突出。

骨骼异常：

• 常见乳牙滞留，导致形成双排齿；
• 骨质疏松，易发生轻微骨折；
• 脊柱侧凸；可见关节过度伸展。

其他表现：

• 淋巴瘤风险增加。
• 神经系统异常，导致认知技能、视觉-感知技能、工作记忆等相对较差。
• 有先天性血管异常和获得性血管异常，如动脉瘤、假性动脉瘤和血管炎。冠状动脉的异常包括纡曲、扩张及局部动脉瘤，这可能带来严重并发症，甚至死亡。

高 IgE 综合征的发病原因是什么？

JAK-STAT 通路的缺陷导致 T 辅助细胞-17 的分化和功能受损。但现在还不清楚具体是如何同时引起发生易感染倾向、皮肤病、骨骼疾病及免疫疾病。

血清中 IgE 水平升高很可能是疾病的伴发异常，而非发病机制的核心。目前认为该病患者的干扰素-γ 的生成或调节缺陷促使 IgE 水平升高。

高 IgE 综合征的遗传有什么特点？

大多数高 IgE 综合征患者为常染色体显性遗传，但部分还有可能是基因突变所致，遗传特点较为含糊。

高 IgE 综合征患者有哪些特殊的实验室检查异常吗？

最常见血清 IgE 水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多。

• IgE：常处于 1 000～50 000 U/mL，但也有低于或高于者。血清 IgE 水平与疾病的严重程度无关。在婴儿期，患者的 IgE 水平可能极高。IgE 的水平可能随着时间的推移保持稳定或下降，部分成年 HIES 患者的 IgE 水平可趋于正常。
• 嗜酸性粒细胞计数：常在即将发生急性感染时升高。
• 其他：总 IgG、IgM 和 IgA 水平升高；补体正常；部分 IgD 增高等等。

高 IgE 综合征如何诊断？

导致血 IgE 增高的病因有很多。因此，需要通过症状、体征和实验室检测，最终明确为 STAT3 突变所致。患者的临床特征越符合，则越可能是 STAT3 突变相关：

• 典型面容；
• 内部器官组织脓肿；
• 严重感染；
• 肺大泡；
• 指 / 趾甲和皮肤黏膜假丝酵母菌病；
• 脊柱侧凸；
• 骨折。
  医生在诊断时，需积极跟其他引起 IgE 增高的疾病鉴别。只有这样才能减少误诊和漏诊。

高 IgE 综合征需要与哪些疾病进行鉴别诊断？

• 特应性皮炎（湿疹）：都有剧烈瘙痒、IgE 增高。但特应性皮炎更容易有食物过敏；而高 IgE 综合征则常见有机会性感染、易见严重感染、器官脓肿；且有特殊面容、脊柱侧凸、骨折。
• 胞质分裂作用因子-8（DOCK8）缺陷：有些医生把它归入高 IgE 综合征的另一类型。因为跟 STAT3 突变所致的临床特征很相似。如下临床特征可能有区别：
• DOCK8 缺陷者有肝损伤。且更常见恶性肿瘤、频繁上呼吸道感染、皮肤的病毒感染、更突出的嗜酸性粒细胞增多。它跟特应性皮炎很相似；且易有严重食物过敏。
• STAT3突变则更常见肺结构性病变、乳牙残存、微小创伤的骨折，相对不易有严重特应性皮炎、无严重食物过敏。且有其独有的：新生儿脓皮、特殊面容。
• 酪氨酸激酶-2（Tyrosine kinase 2 gene ，TyK2）缺陷：TyK2 是 JAK 激酶家族的成员。STAT3 和 TyK2 的缺陷均导致 Th17 功能受损。因此 TyK2 缺陷也曾被归入高 IgE 综合征。但它似乎更少见，且临床特征也跟 STAT3 突变者有区别。TyK2 缺陷也易有特应性皮炎，更常见皮肤的病毒感染。
• 葡萄糖磷酸变位酶-3（Phosphoglucomutase 3，PGM3）缺陷：存在 IgE 升高、湿疹、反复呼吸道感染、肺炎、假丝酵母菌病和脓肿。它还带来骨髓衰竭、中性粒细胞数下降。但它没有特殊面容。
• 锌指纹-341 基因（ZNF341）异常：ZNF341 基因编码了转录调节因子来调控 STAT3 表达。这是最新发现的引起高 IgE 的基因异常。其特征还不了解。
• 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）：WAS 患者有血小板减少、血小板体积减小并可能出现瘀斑。除此之外，脓肿在 WAS 患者中不常见、也不会有特殊面容。
• 严重联合免疫缺陷病：这是一大类疾病的组合。它们有易感染，也可以 IgE 增高；如行流式细胞术通常显示 T 细胞数量明显减少。

高 IgE 综合征患者需要去哪个科室就诊？

本病多婴儿期起病，一般需要去儿科就诊。部分也可去风湿免疫科就诊。

高 IgE 综合征如何治疗？

目前并无高质量的前瞻性随机对照试验来支持我们的诊疗措施。更多是基于观察性数据和临床经验。

目前的主要治疗目标就是控制瘙痒和湿疹样皮炎，预防感染，防止出现严重的全身性感染。

• 皮肤病：湿疹样皮炎的治疗与特应性皮炎的治疗相似。但不宜全身用激素、环孢素；皮肤外用钙调磷酸酶抑制剂及光照疗法。
• 预防性使用抗菌药物：预防性使用复方磺胺甲噁唑。它可有效预防皮肤葡萄球菌感染（包括脓肿）、鼻窦炎、中耳炎，还可能预防肺炎。这点跟慢性肉芽肿病患者相似。而预防性抗真菌方案可参看 HIV 患者。
• 抗感染治疗：深部细菌性感染应采用全身性抗生素积极治疗，也可能需要外科手术引流，且临床医生应警惕发生骨髓炎。口服和外用抗真菌药物对慢性皮肤黏膜假丝酵母菌感染有效。
• 控制肺部并发症：大面积、持续的肺大泡可能需要采用肺段切除、甚至肺叶切除进行治疗。但该情况很少见。或许跟预防性抗菌治疗减少肺部并发症有关。
• 免疫调节治疗：重组人干扰素-γ 治疗可能有益。但缺乏高质量的前瞻性随机对照试验支持。静脉用大量免疫球蛋白治疗的益处也不肯定，除非有免疫球蛋白或 IgG 亚型水平降低且对蛋白和 / 或多糖抗原的抗体反应下降。
• 针对骨骼的治疗：双磷酸盐可以改善骨密度，但尚不肯定是否减少骨折风险。补钙、维生素 D 也类似。
• 骨髓移植：可能改善患者的长期预后。但需要更高质量临床试验来协助判断。

高 IgE 综合征患者的预后如何？

高 IgE 综合征患者的预后多不佳，部分会因并发严重的肺部感染而死亡。此外，也可并发淋巴瘤，一旦出现淋巴瘤，预后多比较差。

高 IgE 综合征患者在生活中需要注意什么？

减少感染风险是关键。因此应减少去有感染性疾病高风险的地区，勤洗手，保证洁净的食物、饮水等。

至于患者能否从疫苗接种里获益？这还不清楚。但通常建议避免接种减毒活疫苗。

高 IgE 综合征可以预防吗？

高 IgE 综合征为遗传性疾病，为基因突变所致，尚无法预防。建议患者在孕育后代前先进行遗传咨询，以避免患病的下一代出生。