DiGeorge 综合征

DiGeorge 综合征是什么？

1965 年，Angelo DiGeorge 医生报道了一组先天缺少胸腺和甲状腺的疾病，就此命名了 DiGeorge 综合征，简称 DGS。

DGS 的典型三联征为心脏圆锥动脉干畸形、胸腺发育不全、低钙血症，患病程度轻重不一。治疗需要多学科专家参与，包括纠正低钙血症、矫正心脏和其他器官畸形、胸腺移植、造血干细胞移植等。

DiGeorge 综合征有哪些类型？

20 世纪 80 年代，研究发现大多数 DGS 患者及腭心面综合征（velocardiofacial syndrome, VCFS）等其他类似综合征的患者，均存在染色体 22q11.2 杂合性缺失（即 DGS 1 位点）。因此可把 DGS 分为两大类：

• 伴染色体 22q11.2 缺失的 DGS：占 DGS 的大部分，病人的具体表现跟 TBX1 等基因的功能有关。
• 不伴染色体 22q11.2 缺失的 DGS：占 DGS 的小部分。

除染色体 22q11.2 外，2%～5% 的患者具有染色体 10p13-14 杂合性缺失（即 DGS 2 位点），他们更常见感音神经性聋。

部分病人没有任何染色体异常，而是由单纯的 TBX1 等基因突变所致。

DiGeorge 综合征常见吗？

美国一项研究证实，每 5 950 例活产中就有 1 例均存在染色体 22q11.2 缺失。其他两个研究发现染色体 22q11.2 缺失的发生率分别为 1/4 000 例活产和 1/1 000 例胎儿。

但这些数据并不能完全代表 DGS 的发生率，因为有些染色体 22q11.2 缺失的胎儿未能出生、而是自然流产了。

也有在低危妊娠人群中进行的研究提示，1/400 例胎儿有染色体 22q11.2 缺失。

DiGeorge 综合征会导致哪些症状？

DGS 的典型「三联征」表现为：

• 心脏圆锥动脉干畸形；
• 胸腺发育不全；
• 甲状旁腺异常所致低钙血症。

不同 DGS 病人的症状表现差异较大。哪怕是同一个家族的病人之间也有明显差异。

DiGeorge 综合征会导致哪些心脏异常表现？

• 主动脉弓离断：表现为「有差异性紫绀」，即身体上半部为粉红色，而下半部为蓝色；
• 永存动脉干：可有新生儿紫绀，紫绀是由缺氧导致的；
• 法洛四联症：可有新生儿紫绀；
• 房间隔缺损（atrial septal defect, ASD）；
• 室间隔缺损（ventricular septal defect, VSD）；
• 血管环；压迫严重者可有危重气道梗阻、喘鸣、喂养问题；
• 先天性冠脉异常。

DiGeorge 综合征的低钙血症会有哪些表现？

低钙血症是因为甲状旁腺发育不良所致。这是可能危及生命的问题。60% 的 DiGeorge 综合征新生儿会发生低钙血症，可能表现为颤动、手足搐搦、癫痫发作、血清钙降低、血清磷升高、甲状旁腺激素水平极低。

但新生儿期之后低钙血症就不常见了，可能是因为已有甲状旁腺组织出现代偿性增生所致。但过度应激（如严重感染、大手术、烧伤、巨大精神刺激等）还是可以促发低钙血症。部分未能早期诊断出来的 DGS 病人，会在成人后因低钙血症去医院就诊，从而被确诊。

DiGeorge 综合征的胸腺发育不良会有哪些表现？

部分 DiGeorge 综合征（DGS）病人胸腺是完全缺如的，部分病人只是胸腺体积缩小。不管是哪种情况，都会导致免疫缺陷、抵抗力低下，只是程度有轻重。

根据胸腺发育不良的程度，DGS 可以分为：

• 完全性 DGS

完全性 DGS 是一种严重的联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency, SCID），可致命。患者的 T 细胞计数比同龄人群的正常计数低三个标准差以上，初始 CD3+T 细胞通常 ＜ 50/mm³。患病的婴儿可在发生反复重度感染、慢性腹泻和生长迟滞后获得诊断。

在染色体 22q11.2 缺失的 DGS 里，只有不到 1% 的病人为完全性 DGS；而完全性 DGS 病人里约 48% 未发现任何染色体异常，可能跟 TBX1 基因异常相关。

• 不典型完全性 DGS

不典型完全性 DGS 的病人虽然存在胸腺缺失、淋巴结肿大和湿疹样皮炎，但外周血中可检出寡克隆 T 细胞群，因而其 T 细胞计数可高于典型的完全性 DGS 患者。不典型完全性 DGS 患者可表现为红皮病、T 细胞寡克隆扩增、淋巴结肿大和血清 IgE 水平升高。

• 部分性 DGS

75% 伴染色体 22q11.2 缺失的 DGS 是胸腺功能不全，而不是胸腺功能完全缺失。他们只有一定程度的免疫功能低下，而不是严重的联合免疫缺陷病（SCID）。所以，大多数部分性 DGS 患者不会发生机会性感染，也很少有危及生命的感染。

部分性 DGS 的免疫缺陷特征是：IgA 缺乏、抗体功能缺陷（即，多糖抗体缺乏）。

但许多部分性 DGS 患者有反复窦肺感染的病史，即容易有支气管炎、肺炎、鼻窦炎、中耳炎。

DiGeorge 综合征的自身免疫病 / 特应性病变会有哪些表现？

病人容易罹患自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）、自身免疫性血细胞减少、关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、湿疹、哮喘。但很奇怪的是，过敏性鼻炎的发病率并未增加，其原因不是很清楚。

DiGeorge 综合征的头面部畸形主要有哪些？

头面部畸形并非 DiGeorge 综合征独有，其他伴染色体 22q11.2 缺失的疾病患者也有。

颅面畸形有低位后旋耳、眶距增宽、球形鼻尖、显性腭裂和黏膜下腭裂、腭咽闭合不全导致鼻音重、鼻反流。不过随着年龄增大，DGS 病人的面部特征可能会变得不明显。

DiGeorge 综合征会导致哪些发育与行为问题？

绝大多数病人有发育迟缓，尤其是语言方面。可有中度智力障碍，但也可正常。还可有情感功能障碍、行为抑制障碍、注意力障碍、精神病（精神分裂症、重度抑郁症等）。

DiGeorge 综合征（DGS）的病因是什么？

DGS 是由胚胎咽系统发育顺序异常导致，致使胸腺、甲状腺、甲状旁腺、上颌骨、下颚骨、主动脉弓、心脏流出道及外耳 / 中耳的形成和形态发生出现了差池。

胚胎咽系统发育顺序异常，与患病胎儿的染色体异常或基因突变有关：

• 大多数 DGS 患者均存在染色体 22q11.2 杂合性缺失（DGS 1 位点）；
• 2%～5% 的 DGS 患者具有染色体 10p13-14 杂合性缺失（DGS 2 位点）；
• 还有小部分 DGS 患者没有任何染色体缺失，只有单纯的 TBX1 等基因突变。

DiGeorge 综合征（DGS）遗传吗？

会遗传。

大多数 DGS 是由染色体 22q11.2 缺失导致的，遵循常染色体显性遗传规律。如果父亲或母亲有染色体 22q11.2 缺失，将来孩子被遗传的风险为 50%。

不过在实际的病例中，九成的染色体 22q11.2 缺失并不是遗传自父母，而是在胎儿期新发生的。

DiGeorge 综合征做出明确诊断需要满足哪些条件？

• CD3+T 细胞数量减少到 ＜ 500/mm³（必须条件）；
• 圆锥管性心脏缺损（动脉干、法洛四联症、主动脉弓中断或右锁骨下段异常）；
• 低钙血症持续时间超过三周，且需治疗；
• 发现染色体 22q11.2 缺失。

除必须条件外，另外的三项条件至少满足两项，即可确诊 DiGeorge 综合征。

DiGeorge 综合征的初步诊断需要满足哪些条件？

• CD3+T 细胞数量减少到 ＜ 1 500/mm³；
• 染色体 22q11.2 缺失。

同时具备以上两个条件，可以拟诊 DiGeorge 综合征。

DiGeorge 综合征的疑似诊断需要满足哪些条件？

• CD3+T 细胞数量减少到 ＜ 1 500/mm³（必须项）；
• 心脏畸形；
• 低钙血症持续时间超过三周，且需治疗；
• 有颅面畸形 / 腭及相关问题。

除必须项外，其他项至少有一项，可以疑似诊断 DiGeorge 综合征。

DiGeorge 综合征（DGS）应该看什么科？

DGS 病人的治疗需要多学科合作，包括耳鼻喉科、整形外科、口腔颌面外科、免疫科、心脏外科、神经内科、精神心理科、内分泌科；还需要言语病理学专家、遗传学专家等；最好还有社会工作者、营养膳食专家等等的参与。

DiGeorge 综合征（DGS）如何治疗？

不同疾病时期，治疗策略不同。以下分别介绍「婴儿急性期治疗」和「后续长期治疗」。

DiGeorge 综合征（DGS）婴儿急性期如何治疗？

出生后凡是达到疑诊标准的 DGS 病人，应重点识别和治疗如下问题：

• 低钙血症
• 先天性心脏异常
  • 有主动脉弓离断、法洛四联症等严重先天心脏畸形者，可能需要急诊手术矫正，需要心内科、心脏外科专家介入。
  • 对于喂养和吞咽困难、体重增加缓慢、容易反流误吸的患儿，还需要仔细评估有无上颚和胃肠道缺陷，需要相关专家介入。这时多学科协作极为重要。
• 严重免疫缺陷
  • 必须识别出完全性 DGS 患儿，因为这是一种严重的联合免疫缺陷病，需要保护性隔离，以免发生致命的感染。比如，因接受心脏手术而需要输血的新生儿，应采用去除了白细胞、巨细胞病毒阴性、且经过辐照的血液制品，而不能采用一般的血液制品。
  • 除了保护性隔离，完全性 DGS 患儿还需静脉输注免疫球蛋白，同时予以预防性抗感染治疗。
  • 然后进行胸腺、造血干细胞移植，未进行移植治疗的患儿极少能活过一岁。

DiGeorge 综合征为什么要行胸腺移植、造血干细胞移植？

完全性的 DiGeorge 综合征病人存在 T 细胞免疫功能缺陷，所以最佳的治疗方法是行胸腺移植手术，来纠正免疫功能缺陷。如不能胸腺移植，可以选择造血干细胞 + 记忆 T 细胞一起移植来治疗（即不去除供者组织里的 T 细胞）。

非完全性的 DiGeorge 综合征病人虽然存在体液免疫、细胞免疫缺陷，但通常不需要行造血干细胞移植或者胸腺移植。

DiGeorge 综合征的后续长期治疗有哪些?

纠正了低钙血症、矫正了心脏畸形后，需要重点监测患儿的如下情况，并进行针对性治疗：

• 进行听力评估，尤其是染色体 10p13-14 杂合性缺失者；
• 进行语言能力评估；
• 监测甲状腺激素、生长激素；
• 评估有无学习、发育和行为障碍；
• 注意识别精神分裂症、分裂情感性障碍、重度抑郁；
• 检查有无腭部缺陷；
• 每 6～12 个月检查一次免疫功能，包括对 T 细胞功能、体液免疫功能的检测。

DiGeorge 综合征（DGS）患者可以接种疫苗吗？

DGS 患者有 T 细胞异常，曾经认为这类患者禁止接种活疫苗，但这个观点遭到了越来越多的质疑。毕竟，T 细胞功能异常也有程度差异。基于此，应该咨询免疫学专家来决定疫苗的接种。

由于 DGS 患者还存在体液免疫缺陷，所以他们接种疫苗后产生的保护性抗体可能不如普通人那么持久。因此，他们通常需要更频繁地接种疫苗，从而减少感染风险。

DiGeorge 综合征患者在饮食和生活上有什么注意事项？

注意清洁卫生，减少感染的风险。在早期喂养时容易有食物反流、误吸，应寻求专家的的帮助。

DiGeorge 综合征（DGS）可以预防吗？怎么预防？

很难预防。

目前尚无可行的针对胎儿的产前基因检查。胎儿心脏超声检查等产检手段，可以从一定程度上协助医生筛出胎儿心脏异常，从而间接推断出 DGS，但不可能检出所有的 DGS 胎儿。

发现一个 DGS 孩子后，可对其父母做基因检测。如果发现父亲或母亲具有相同的染色体或基因改变，则将来再生孩子患病的风险为 50%。父母可在权衡利弊后决定是否再生育，怀孕期间应加强监测，必要时终止妊娠。