肝豆状核变性

肝豆状核变性是什么病？

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），又称威尔逊病（Wilson disease，WD），是一种常染色体隐性遗传病。

这种疾病会引起身体的铜代谢异常，导致铜从胆道排泄减少或者铜蓝蛋白合成障碍，致使体内的铜过量，过量的铜盐可以沉积在肝、脑、肾和角膜及皮肤，引起肝、脑、肾等组织损害。最常见的是肝功能损害、神经系统损害。

如果能及时诊断和治疗，这个疾病可以得到很好的控制，但如果诊断、治疗不及时，可致残或者导致死亡。

肝豆状核变性常见吗？

肝豆状核变性是比较少见的遗传病，在世界范围内的发病率为 1/10 万～1/3 万，致病基因携带者约 1/90，在中国人群中发病率略高。本病通常在青少年时期显现出明显的症状，从而被发现和诊断。

肝豆状核变性会对身体造成哪些损害？有什么表现？

肝豆状核变性会导致铜元素无法从身体排泄，体内过量的铜可以沉积在肝、脑、肾、角膜造成相应器官的损害。主要的表现有：

• 肝：肝大、脾大，黄疸；抽血检查肝功能可见转氨酶升高；部分患者可出现肝硬化、肝硬化导致的食管静脉曲张、或者爆发性肝功能衰竭，溶血性贫血等。肝脏的症状最常见于儿童患者。

• 神经症状：肢体活动异常，比如不自主颤动、步态不稳或者动作不协调。也可出现说话发音不清、流口水、吞咽困难。

• 角膜：铜离子可以沉积在角膜后缘形成一圈色素沉积，叫 K-F 环，是肝豆状核变性比较特征的表现，可以作为医生诊断肝豆状核变性的重要证据。

• 此外铜离子也会沉积在红细胞、肾脏、关节、肌肉，导致贫血、下肢水肿、血尿、关节痛、肌肉萎缩、肌无力等症状。

肝豆状核变性是由什么原因导致的？

肝豆状核变性是由于 13 号染色体上编码肝脏铜转运蛋白的 ATP7B 基因发生突变，导致细胞铜转运缺陷，引起铜在肝脏及其他组织（包括脑）内蓄积所导致。

肝豆状核变性遗传吗？

遗传。

肝豆状核变性是一种常染色体隐形遗传病，当仅有一个致病基因时，不会发病；当从父母双方各遗传一个致病基因时，就会发病。

常染色体隐性遗传病的特点是：

• 患者和基因型正常的人结婚，生出的孩子都正常；
• 患者和携带一个致病基因的「正常人」结婚，生出的孩子有 50% 的患病机会；
• 两个携带致病基因的「正常人」结婚，生出的孩子有 25% 的患病机会；
• 两个患者结婚，生出的孩子 100% 患病，男女孩子患病的机会均等。

肝豆状核变性的诊断该做哪些检查？

如果患者出现其他原因不能解释的肝功能异常、神经系统损害，尤其是家族中有相同、相似患者，特别是已经确诊肝豆状核变性的患者时，可以怀疑肝豆状核变性。

• 眼科检查，铜离子在角膜沉积形成的 K-F 环是肝豆状核变性非常特征的表现，约 85% 的患者都会出现，怀疑本病的患者，可以进行眼科的裂隙灯检查，看有没有 K-F 环。
• 抽血化验血清铜蓝蛋白，患者血清铜蓝蛋白会明显降低。
• 收集 24 小时的尿液检查尿铜，本病患者的尿铜含量会明显升高。而且尿铜检查在治疗过程中也是指导用药的重要依据。
• 抽血化验肝肾功能，看患者有没有肝功能、肾功能的损害。
• 脑 CT 或脑磁共振检查，可以检查脑部有没有病变。
• 当诊断困难时，可以考虑进行基因检测、肝穿刺等。

肝豆状核变性相关检测（24 小时尿铜含量、血清铜含量、铜蓝蛋白）什么情况需要做？

出现不明原因的肝功能异常、肝硬化、肝衰竭、慢性肝病等，尤其是伴有神经系统或精神症状时。

肝豆状核变性患者的一级亲属，即父母、子女和亲兄弟姐妹 ^[1,2,3]。

肝豆状核变性检测（24 小时尿铜含量、血清铜含量、铜蓝蛋白）检查哪些人不能做？

肾衰竭患者不建议做其中的 24 小时尿铜含量检测，其余检查暂无禁忌 ^[4]。

肝豆状核变性检测（24 小时尿铜含量、血清铜含量、铜蓝蛋白）检查的 24 小时尿怎么留？需要注意什么？

首先准备洁净容器，可在药房购买。

建议从前一天早晨到第二天早晨的相同时间点，共计 24 小时内的所有尿液均需要收集。

在此期间正常饮食，不需要特别限制饮食，也不可暴饮暴食。

女性和儿童，可采用价格低廉且能放进马桶的便盆帮助收集 ^[4]。

24 小时尿铜含量的正常值是多少？异常可见于哪些情况？

24 小时尿铜含量正常值 < 40ug/d（0.64 umol/d），超过 40 ug/d 为异常。

24 小时尿铜含量升高可见于以下情况：

未经治疗的肝豆状核变性患者、肝豆状核变性杂合子携带者；

进行青霉胺负荷试验的患者、排铜药物治疗中的 wilson 病患者；

其他类型的慢性活动性肝病患者 ^[4]。
注意：部分肝豆状核变性患者 24 小时尿铜＜40ug/d，只根据 24 小时尿铜＜40ug/d 不能完全排除肝豆状核变性。

血清铜的正常值是多少？异常可见于哪些情况？

血清铜的正常值在 14.7~20.5 umol/L ^[5]。＜14.7 umol/L 或＞20.5 umol/L 为异常。

2. 血清铜水平降低可见于以下情况：

   未经治疗的肝豆状核变性患者、获得性铜缺乏（见于消化道手术术后、长期接受铜含量不足的肠外营养、慢性腹泻、透析、锌摄入过量等）、偶尔可见于铜螯合剂治疗中的肝豆状核变性患者 ^[1,4]。

3. 血清铜水平升高可见于以下情况：

   肝豆状核变性、恶性肿瘤、铜中毒等 ^[1]。

注意，可能引起血清铜异常的原因很多，单独的血清铜检测并不具有诊断特异性，所以血清铜异常（不论是轻度或重度异常）都不直接提示有这些疾病。

血清铜蓝蛋白的正常值是多少？异常可见于哪些情况？

血清铜蓝蛋白浓度的正常值 20～60mg/dL 或 200~600mg/L（免疫比浊法）。

1. 血清铜蓝蛋白水平降低可见于以下情况：

   降解增加：肝豆状核变性患者、肝豆状核变性杂合子携带者

   合成障碍：遗传性铜蓝蛋白缺乏症、各种原因引起的终末期肝病

   丢失过多：肾病综合征、蛋白丢失性胃肠病

   原料不足：门克斯病（Menkes 病）、食物或肠外营养剂中铜含量不足、胃旁路术后铜吸收不良、锌补充过量、特发性缺铜

2. 血清铜蓝蛋白水平升高可见于以下情况：妊娠女性、激素使用者（包括口服避孕药）、炎症状态，也可见于伴有急性肝炎的肝豆状核变性患者 ^[4]。

注意：85%～90% 的肝豆状核变性患者的铜蓝蛋白浓度降低，但小部分肝豆状核变性患者铜蓝蛋白浓度正常或升高，单独的铜蓝蛋白浓度结果并不具有肝豆状核变性诊断预测价值。

肝豆状核变性相关检测检查大概要多少钱？能使用医保吗？大概多久出结果？

铜蓝蛋白浓度检查 25 元左右，可以用医保，一般早上抽血当天或第 2 天可出结果。

24 小时尿铜含量、血清铜含量检查较多医院不开展，会外送专业公司检测，价格为十几元至几十元不等，目前不能用医保。

肝豆状核变性看什么科？

肝病科或消化内科、神经内科、儿科等。

肝豆状核变性该怎么治疗？

仅采取饮食限制并不足以治疗肝豆状核变性，患者需要终身服药，促进铜离子代谢，减少铜离子吸收。

最常用治疗手段是口服青霉胺，此外还可以口服四硫钼酸盐，口服锌制剂，还可以静脉输液二巯基丙磺酸等。临床表现不同的患者适用于不同的药物治疗，患者应该在医生的指导下，选择合适的药物。

另外，发生肝硬化，肝功能衰竭的病人可以实施肝移植手术。

肝豆状核变性需要终身吃药吗？停药会怎么样？

除已经实施肝移植手术的患者外，肝豆状核变性的患者均需要终身服药治疗，因为该病是基因上的缺陷，目前没有办法改善基因，所以可以通过药物来帮助患者进行铜离子的代谢，维持人体的正常功能。

如果病情好转即停药，会使体内铜离子重新沉积，导致器官损害，还可能使已经结合的铜离子重新释放出来，产生毒性作用，导致症状加重。如果不规律用药，可能导致病情进展，致残或致死。

肝豆状核变性对身体的损伤，通过治疗可以恢复吗？

患者的神经系统异常、精神异常及肝脏异常随治疗逐渐改善，肝脏生化检查结果通常可恢复正常。但是，尚不清楚患者发生肝细胞癌的风险是否升高。

肝豆状核变性的患者在饮食上应该注意什么？

在治疗初始阶段，患者应避免食用富含铜的食物，特别是贝类、坚果、巧克力、蘑菇和内脏。可检测天然饮用水的铜含量，或使用可除去微量元素的适当过滤器。家中使用铜质水管的患者，建议在用水烹饪或饮用前放水冲洗管道系统。

一旦治疗持续进行且患者情况良好，也可接受适量摄入铜。

肝豆状核变性变性的患者可以怀孕吗？

患有此病也可以怀孕。

对于接受青霉胺和曲恩汀治疗的患者，妊娠似乎安全，但建议在妊娠早期的药物剂量应减少到妊娠前剂量的 30%～50%，因为已知这两种药物在动物模型中均有致畸性，并且会影响伤口（如果需要行剖宫产或会阴切开术）愈合。

有病例报告，锌制剂可能是更安全的有效替代药物，但治疗经验有限。

肝豆状核变性能预防吗？

肝豆状核变性是常染色体隐形遗传病，这种遗传病容易出现在近亲结婚的情况下。所以，避免近亲结婚，理论上说可以避免肝豆状核变性。

随着医学发展和社会进步，近亲结婚的情况已经很少见了。为什么还会发生肝豆状核变性呢？原因是，没有亲戚关系的两夫妻，也有很小很小的概率同时携带致病基因，两个致病基因拼在一起，就可能导致肝豆状核变性发生，这种情况非人力所能避免，无法预防。

不过，肝豆状核变性并非绝症，如果能早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量和生存期。

肝豆状核变性产检能检查出来吗？

肝豆状核变性并不是产检必须筛查的项目，如果父母或者近亲中有患此病，又十分担心后代患病，需要在对父母的基因型检测综合评估后再决定胎儿是否需要检测。

胎儿检测常用的是羊水穿刺脱落细胞学检测，但羊水穿刺有增加流产的风险，进行检查前一定要充分权衡利弊。