为什么同样压力下的两个人，一个会抑郁，另一个没事？

这个话题正好和我的博士课题接近。

有点懒，有些图示不想重画，就把开题报告截个图吧，见谅。

其中没有涉及到我们实验室未发表的数据，所有图示均已发表，可在 PubMed 检索到。

太长不看版：

总结一下，尽管现在还没有定论，不过从实验结果可以看出，在相同应激环境下，动物出现一部分抑郁另一部分不抑郁的情况，很可能是天生（基因）决定的。

首先我们建立了小鼠的抑郁模型：

CSDS 模型是目前公认的抑郁症优质模型，相对于强迫游泳，食物剥夺等模型，更接近于模拟人出现抑郁的方式。

建模方法是每天将应激组小鼠 C57BL/6 作为侵入者放入长期单独饲养 CD1 小鼠的笼内，进行身体接触 10 分钟。10 分钟内 C57BL/6 小鼠将受到 CD1 小鼠攻击并表现出逃跑、恐惧、顺从等从属性特征。10 分钟身体接触后，我们使用透明并有很多小孔的有机玻璃板将二者隔开进行心理应激 24 小时，保证 C57BL/6 小鼠能看到、听到、闻到 CD1 小鼠，但是无法身体接触。第二天将 C57BL/6 小鼠放入另一只新的 CD1 小鼠笼子中，如此持续应激 10 天。

第 11 天，我们将所有 C57BL/6 小鼠进行社交活动（social interaction）测试：

将被测试小鼠放入一个敞开的正方形盒子中，在盒子一边的固定区域放入一个可容纳一只 CD1 小鼠的铁丝笼，并根据一定尺寸限定两个边角区（corner zone）和一个社交活动区（interaction zone）。

实验发现，当铁丝笼内不放入 CD1 小鼠时，对照组 C57 小鼠和应激组 C57 小鼠在社交活动区和边角区没有差别；当铁丝笼内放入 CD1 小鼠时，对照组 C57 小鼠出于探索的本能，会更多停留在社交活动区与 CD1 小鼠进行互动；而应激组 C57 小鼠则会在试探性互动后快速躲入边角区，且更多倾向于在边角区活动，很少进入社交活动区，这样的行为提示慢性应激后的 C57 小鼠发展形成了慢性社交挫败应激抑郁模型。

可是我们发现，同样是应激鼠，在相同强度的应激下，只有其中 60~70% 最后出现抑郁的症状，而剩余 30~40% 并没有出现社交回避的行为。

往深处的机制探讨，健康心理功能的维持与多巴胺能神经元活性密切相关，特别是腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元，在其中有着非常重要的作用。

腹侧被盖区将多巴胺能信号投射到内侧前额叶皮质（mPFC），伏隔核（NAc）和杏仁核（Amg）, 编码大脑的奖励机制以及厌恶刺激。

前面提到的出现抑郁症状的小鼠，我们称为抑郁易感型；而不出现抑郁症状的小鼠，称为抑郁耐受型。

我们实验室发现，腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元的电活动在 CSDS 模型中发生显著改变：

抑郁易感型小鼠中 VTA~NAc 通路电活动增强；

而抑郁耐受型小鼠中 VTA~NAc 通路与对照组相比均未表现出明显放电变化。

为什么同样的应激环境下，耐受型小鼠的神经通路放电情况就能够和对照组无显著差异呢？

通过膜片钳技术我们发现，易感型小鼠的 VTA~NAc 通路电活动增加，是因为有增强的超极化激活的阳离子通道电流（Ih 电流）。

那么，按照常理推断，耐受型小鼠该通路中 Ih 电流应该是不增加了？

实验结果让大家都很惊讶：在耐受型小鼠的 VTA~NAc 通路中，我们观察到了更强大的 Ih 电流，而最终出现无差异的放电情况，是因为 Ih 被同时产生的抑制性 K + 电流所拮抗。这也是耐受型小鼠最后并不表现出抑郁症状的原因。

至于为什么耐受型小鼠会产生抑制性的 K + 电流，这真不知道，但是看到这里，想必也只有 「天生如此」 可以解释这种现象了。

BTW，我们 Lab 做的实验就是用时下最流行的光遗传技术治疗抑郁。

第一次写 Neuroscience 方面的科普，不知道是否有稍稍从侧面解答了这个问题，也欢迎各位同行多多指教。

参考文献：

Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, et al. (2006a). Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 311(5762): 864-868.

Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, et al. (2007). Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions. Cell 131(2): 391-404.

Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2006). The mesolimbic dopamine reward circuit in depression. Biol Psychiatry 59(12): 1151-1159.