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丁香医生审稿专业委员会同行评议通过

美林和泰诺林合用和交替使用

2021-05-17作者:孔令凯

本文的受众是具有死磕精神的儿科医生。本文的目标是看完后,知道怎么使用这两种基础药。

导读:
没有时间的,直接看结论,见条目 6。
想深入了解的,阅读全文,没有废话。

一、基础知识

基础知识记住以下两点就行:

1. 非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的生成产生解热、镇痛作用;

2. 美林和泰诺林都属于这类药物,但是分别还属于各自的小类别,代谢、功能是不一样的。

想更明白的,接着看。

●非甾体抗炎药(NSAIDs,nonsteroidal anti~inflammatory drugs ):就是解热镇痛抗炎药,基于抗炎作用,为了区别于肾上腺皮质激素(steroid)及其衍生物,称为非甾体抗炎药。说白了就是这类药物不含甾体,种类繁多,化学结构不同,包括阿司匹林(就是乙酰水杨酸,属于水杨酸类)对乙酰氨基酚(泰诺林,属于苯胺类)布洛芬(美林,属于芳基丙酸类)、吲哚美辛、尼美舒利等。

●主要的作用机制是抑制花生四烯酸环氧酶(COX),从而抑制细胞产生和分泌前列腺素,而前列腺素可导致发热和疼痛,由上我们也可以得知,该药对炎症导致的发热、疼痛效果好;对于外周环境温度升高导致的发热,该药是没有作用的。

解释:前列腺素(PG)在体内由花生四烯酸所合成,结构为一个环和两条侧链构成的 20 碳不饱和脂肪酸。按其结构,前列腺素分为 A、B、C、D、E、F、G、H、I 等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能,如前列腺素 E 可诱导炎症、发热、致痛,还能舒张支气管平滑肌,降低通气阻力;而前列腺素 F 的作用则相反。

●COX 分为 COX~1 和 COX~2 两种,COX~1 存在于血管、肾脏和胃,具有维持胃肠道粘膜完整性,调节肾血流和血小板的功能;COX~2 可诱导合成前列腺素,导致发热和疼痛。由于 NSAIDs 对这两者的选择性不高,所以,在发挥解热镇痛作用的同时,也会导致胃肠粘膜损伤,肾损伤。

●NSAIDs 药物种类多,化学结构不同,在机体内部对不同酶的敏感性存在差异,所以,作用、代谢不同。例如泰诺林的解热、镇痛效果好,但是抗炎效果极弱,美林的抗炎效果好,但肾损伤和胃肠道出血的副作用几率大。

●NSAID 的副作用包括:

◆消化系统不良反应,包括消化不良、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、溃疡、出血 (原因见上面的 COX 的作用)。某些药物会导致肝损伤(详见泰诺林)。

◆泌尿系统不良反应:在心衰、肝硬化、肾脏疾病,低血容量疾病时,NSAIDs 药物抑制前列腺素合成,从而导致肾脏血流减少,导致水肿、肾脏损伤。

◆血液系统不良反应:粒细胞减少、再生障碍性贫血,大剂量水杨酸类药物因抑制血小板聚集,可导致出血时间延长。

◆诱导心脏病发作和中风的风险:长期使用风险增加;大剂量使用风险增加;不同的药物,其风险不一样,但是目前不清楚谁高谁低;不论是否有心脏疾病,都会增加其心脏病发作和中风的风险,有心脏疾病的风险更高;心衰时使用非甾体抗炎药,风险增加。

二、美林是什么?

●美林就是布洛芬,分为左旋体和右旋体两种,其中左旋体有临床功能,右旋体是无活性的,但是可以缓慢的部分转变为左旋体。

●美林属于芳基丙酸类非甾体抗炎药。通过抑制前列腺素的合成,阻断炎症介质的释放而起抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。其消炎、镇痛、解热作用与阿司匹林相似,比对乙酰氨基酚好。对血小板的黏着和聚集反应有抑制作用,并延长出血时间。

●口服吸收快且完全,服药后 1~2h 血药浓度可达峰值,半衰期为 4 小时左右,药效为 6 小时左右,无药物蓄积的倾向。该药可缓慢透过滑膜腔,血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。主要经肝脏代谢,具体代谢过程不详,60%~90% 经肾随尿排出,进入乳汁者极少。

●使用注意事项:

◆非阿司匹林敏感型哮喘的,使用时也要慎重,因为该药可支气管哮喘,用药后加重;为什么呢?因为美林抑制环氧化酶,结果花生四烯酸向 5 ~ 脂氧化酶途径转化(参见上图),大量转化为硫肽白三烯(LTs),LTs 可诱发支气管痉挛。此外抑制环氧化酶还可使具有松弛气道平滑肌作用的 PGE 生成减少,虽然起收缩支气管作用的 PGF 也减少了,但是她起的作用少。

肾功能不全:本来肾功能就不好,用药后因为减少前列腺素的分泌,导致肾脏血流减少,严重会导致肾衰竭;

血友病或其他出血性疾病(包括凝血障碍及血小板功能异常):用药后出血时间延长,出血倾向加重;

◆心功能不全、高血压(可致水潴留、水肿):其可导致心血管血栓性疾病,因此应该谨慎使用,使用最小有效剂量,并且短时间使用。

◆肝功能损伤的:使用时注意,严重肝损伤或者严重的活动期肝病的是禁忌。

●美林禁忌症:

◆过敏的;对阿司匹林或者其他非甾体抗炎药有过敏史,导致哮喘、荨麻疹的:因为这个药物和阿司匹林交叉过敏的。

◆冠状动脉搭桥术围手术期,不能使用;增加心血管血栓,心肌梗死,中风的几率,这可能是致命的;

◆有胃肠道风险时,例如活动性胃十二指肠溃疡、胃肠道出血时不能使用:可导致或加重胃肠出血,溃疡,穿孔,这些问题可能致命,老年人的风险更大。

三、泰诺林是什么?

泰诺林是对乙酰氨基酚,是苯胺衍生物,有良好的解热镇痛效果,效果和阿司匹林相似,但抗炎作用弱,可能是因为其环氧酶的抑制作用弱,对中性粒细胞激活无抑制作用有。

口服对乙酰氨基酚几乎全部在消化道吸收,药物在各种体液中均匀分布。泰诺林在 30 分钟 ~ 1 小时起效,可维持 4~6 小时药效,半衰期为 2 小时左右。服用治疗量的药物,90~100% 在第一天随尿排出。

● 对乙酰氨基酚 90%~95% 在肝脏代謝,和葡糖苷酸和硫酸结合后失活,经肾脏排泄。服用过量的泰诺林,会导致肝脏内的葡糖苷酸和硫酸消耗殆尽。从而产生对肝脏有毒性的苯醌亚胺 [N~acetyl~para~benzoquinoneimine (NAPQI)], 这种物质可被谷胱甘肽降解。而这种物质在耗尽肝脏内的谷胱甘肽时,就会导致肝细胞损伤,同样,这种损伤也会发生在肾脏。

●使用注意事项:

肝病或病毒性肝炎时,对乙酰氨基酚有增加肝脏毒性的危险,故发生不良反应的危险性加大;

◆肾功能不全者:长期大量应用,有增加肾脏毒性的危险,相比于美林,其抑制 COX 的能力稍弱,所以对肾脏的损伤没有美林强

◆酒精中毒者,半胱氨酸消耗太多,注意用量。

◆严重心,肺疾病患者:应严格控制使用对乙酰氨基酚。

◆G6PD 患者:易发生溶血,慎用。

◆血容量减少的,营养不良的,肾功能不好的,注意使用,因为这时肾损伤的风险大。

●禁忌症:

◆过敏的;

严重肝损伤或者严重的活动期肝病的

四、能否合用?

关于能否一起使用,先看是否禁忌,再看一起使用效果是否好于单用。

首先,是否是禁忌的

不是禁忌症,两个药物说明书里都没说不能联合使用。第一、目前研究发现,正常的合用(不超过剂量、无循环等障碍)不会损伤心肝肾,虽然两者都通过肝脏代谢,肾脏排泄。但是使用时还是要注意的,尤其是本来肝肾功能就不好的,或者心脏功能不好,或者循环不好的。第二,两者合用会把体温降的过低吗?二者的作用是减少炎症导致的前列腺素的分泌,所以,不会将体温下降过低。目前研究也证明二者合用不会使体温下降过低,多降至 37.0 摄氏度作用。

其次,一起用效果好吗?

不好!!!从降温的目的是减少孩子的不舒服上来看,目前没有研究证明合用会使孩子舒服。从降温的程度来看,1 小时后,合用的比单独使用美林,体温能平均下降大约 0.27 摄氏度,这个在临床上也没有什么显著效果。4 小时后,合用比单独使用的比较,统计学有差异,其体温平均低 0.7 摄氏度,但都在 38.0 摄氏度之下,6 小时后,有差异,单独使用的温度超过 38.0 摄氏度,合用的在 37.0 摄氏度左右,但这时已经可以使用第二次的美林啦。

五、能否交替使用?

首先,是否是禁忌的?

当然不是禁忌症,合用都不是,更何况是交替使用呢?所以也不用提几个小时交替使用是可以的啦。因为每个药物起效也得 30~60 分钟,所以,最早 1 个小时使用,应该没问题,但是要想到,这时使用,对把体温快速降下来,也没什么用的,基本上和两种药物合用的效果差不多,差别在后几个小时。

其次,交替使用效果好吗?

目前正规的研究,多在一种药物使用 3 小时后,使用另外一种药物,其降温效果在前 3 小时没有差异(那是一定的,因为用的是一个药啊),4~6 小时有差异,交替使用的温度下降明显,6 小时仍在 38.0 摄氏度之下。就其缓解孩子的不舒服症状上,有的研究认为有差异,有些认为没有,仍需要进一步研究。

六、怎么用好?

不推荐两种药物联合使用,虽然有实验证明合用这两种药物比单用一种对于降温更有效,但是其缓解临床症状上是否更好,就是孩子是否更舒服,现在还不清楚。另外,相比使用一种药物,其开始时降温效果不明显;虽然维持时间长,但那时也可以再次使用退热药了。

不推荐常规交替使用,除非使用一种药物效果不好。就是没到下次使用这个药物的时间,孩子又不舒服了,又需要使用退热药了,只有这时可以换另外一种药物使用。例如,如果泰诺林 2 小时后,孩子体温都没有下降,还是非常不舒服,物理降温效果也不好,在补充足够液体的情况下,可以使用美林

为了快速降温,联合或者交替使用,效果不明显。所以,推荐使用一种。

为了维持长时间的正常体温,可以考虑交替使用。如果孩子的体温非常难以控制,每隔 3 小时一定会发热,并且导致孩子非常不舒服,这时交替使用,每 3 小时使用 1 种,是可以的。

泰诺林,其安全性高,是儿童退热药物的首选。目前国内液体的有两种剂型,如下图,左面的是混悬液(100ml 一瓶的,浓度为 32mg/ml),右侧是滴剂(15ml 一瓶的,100mg/ml),小于 3 个月的孩子不能擅自使用泰诺林,每次用量是 10~15mg/kg,单次最大剂量为 1g,最大剂量是 24 小时 4g,最短间隔 4 小时可以重复使用,但 24 小时内使用不要超过 5 次。泰诺林在 30 分钟 ~ 1 小时起效,降低体温约 1~2 摄氏度。可维持 4~6 小时药效。

●美林,如果孩子退热和抗炎治疗需要同时进行时(例如幼年型关节炎),首选美林。也是两种液体剂型,左面的是混悬液(100ml / 瓶,浓度为 20mg/ml),右侧的滴剂(15ml / 瓶,40mg/ml),小于 6 个月的孩子不要擅自使用布洛芬,每次用量是 5~10mg/kg,在家里使用时,单次最大剂量为 400mg,24 小时最大量为 1.2g;住院情况下单次最大剂量为 600mg;24 小时最大量为 2.4g。该药物在用后 1 小时起效,峰值效果在 3~4 小时,降低体温约 1~2 摄氏度。最短间隔 6 小时重复使用,24 小时使用不要超过 4 次。




参考文献:

1.药理学.八年制.第二版

2.Fever in infants and children: Pathophysiology and management.uptodate.2015.

3.Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD009572.

4.Alternating antipyretics: antipyretic efficacy of acetaminophen versus acetaminophen alternated with ibuprofen in children. Clin Pediatr (Phila). 2008;47(9):907.

5.Acute non-oliguric kidney failure and cholestatic hepatitis induced by ibuprofen and acetaminophen: a case report.Acta Pædiatrica/Acta Pædiatrica 2009 98, pp. 901–909.

6.美林,泰诺林.医学百科网站.

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