美林和泰诺林合用和交替使用

本文的受众是具有死磕精神的儿科医生。本文的目标是看完后，知道怎么使用这两种基础药。

导读：

没有时间的，直接看结论，见条目 6。

想深入了解的，阅读全文，没有废话。

一、基础知识

基础知识记住以下两点就行：

1. 非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的生成产生解热、镇痛作用；

2. 美林和泰诺林都属于这类药物，但是分别还属于各自的小类别，代谢、功能是不一样的。

想更明白的，接着看。

●非甾体抗炎药（NSAIDs，nonsteroidal anti~inflammatory drugs ）：就是解热镇痛抗炎药，基于抗炎作用，为了区别于肾上腺皮质激素（steroid）及其衍生物，称为非甾体抗炎药。说白了就是这类药物不含甾体，种类繁多，化学结构不同，包括阿司匹林（就是乙酰水杨酸，属于水杨酸类）、对乙酰氨基酚（泰诺林，属于苯胺类）、布洛芬（美林，属于芳基丙酸类）、吲哚美辛、尼美舒利等。

●主要的作用机制是抑制花生四烯酸环氧酶（COX），从而抑制细胞产生和分泌前列腺素，而前列腺素可导致发热和疼痛，由上我们也可以得知，该药对炎症导致的发热、疼痛效果好；对于外周环境温度升高导致的发热，该药是没有作用的。

解释：前列腺素（PG）在体内由花生四烯酸所合成，结构为一个环和两条侧链构成的 20 碳不饱和脂肪酸。按其结构，前列腺素分为 A、B、C、D、E、F、G、H、I 等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能，如前列腺素 E 可诱导炎症、发热、致痛，还能舒张支气管平滑肌，降低通气阻力；而前列腺素 F 的作用则相反。

●COX 分为 COX~1 和 COX~2 两种，COX~1 存在于血管、肾脏和胃，具有维持胃肠道粘膜完整性，调节肾血流和血小板的功能；COX~2 可诱导合成前列腺素，导致发热和疼痛。由于 NSAIDs 对这两者的选择性不高，所以，在发挥解热镇痛作用的同时，也会导致胃肠粘膜损伤，肾损伤。

●NSAIDs 药物种类多，化学结构不同，在机体内部对不同酶的敏感性存在差异，所以，作用、代谢不同。例如泰诺林的解热、镇痛效果好，但是抗炎效果极弱，美林的抗炎效果好，但肾损伤和胃肠道出血的副作用几率大。

●NSAID 的副作用包括：

◆消化系统不良反应，包括消化不良、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、溃疡、出血 (原因见上面的 COX 的作用)。某些药物会导致肝损伤（详见泰诺林）。

◆泌尿系统不良反应：在心衰、肝硬化、肾脏疾病，低血容量疾病时，NSAIDs 药物抑制前列腺素合成，从而导致肾脏血流减少，导致水肿、肾脏损伤。

◆血液系统不良反应：粒细胞减少、再生障碍性贫血，大剂量水杨酸类药物因抑制血小板聚集，可导致出血时间延长。

◆诱导心脏病发作和中风的风险：长期使用风险增加；大剂量使用风险增加；不同的药物，其风险不一样，但是目前不清楚谁高谁低；不论是否有心脏疾病，都会增加其心脏病发作和中风的风险，有心脏疾病的风险更高；心衰时使用非甾体抗炎药，风险增加。

二、美林是什么？

●美林就是布洛芬，分为左旋体和右旋体两种，其中左旋体有临床功能，右旋体是无活性的，但是可以缓慢的部分转变为左旋体。

●美林属于芳基丙酸类非甾体抗炎药。通过抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质的释放而起抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。其消炎、镇痛、解热作用与阿司匹林相似，比对乙酰氨基酚好。对血小板的黏着和聚集反应有抑制作用，并延长出血时间。

●口服吸收快且完全，服药后 1～2h 血药浓度可达峰值，半衰期为 4 小时左右，药效为 6 小时左右，无药物蓄积的倾向。该药可缓慢透过滑膜腔，血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。主要经肝脏代谢，具体代谢过程不详，60%～90% 经肾随尿排出，进入乳汁者极少。

●使用注意事项：

◆非阿司匹林敏感型哮喘的，使用时也要慎重，因为该药可支气管哮喘，用药后加重；为什么呢？因为美林抑制环氧化酶，结果花生四烯酸向 5 ~ 脂氧化酶途径转化（参见上图），大量转化为硫肽白三烯（LTs），LTs 可诱发支气管痉挛。此外抑制环氧化酶还可使具有松弛气道平滑肌作用的 PGE 生成减少，虽然起收缩支气管作用的 PGF 也减少了，但是她起的作用少。

◆肾功能不全：本来肾功能就不好，用药后因为减少前列腺素的分泌，导致肾脏血流减少，严重会导致肾衰竭；

◆血友病或其他出血性疾病（包括凝血障碍及血小板功能异常）：用药后出血时间延长，出血倾向加重；

◆心功能不全、高血压（可致水潴留、水肿）：其可导致心血管血栓性疾病，因此应该谨慎使用，使用最小有效剂量，并且短时间使用。

◆肝功能损伤的：使用时注意，严重肝损伤或者严重的活动期肝病的是禁忌。

●美林禁忌症：

◆过敏的；对阿司匹林或者其他非甾体抗炎药有过敏史，导致哮喘、荨麻疹的：因为这个药物和阿司匹林交叉过敏的。

◆冠状动脉搭桥术围手术期，不能使用；增加心血管血栓，心肌梗死，中风的几率，这可能是致命的；

◆有胃肠道风险时，例如活动性胃十二指肠溃疡、胃肠道出血时不能使用：可导致或加重胃肠出血，溃疡，穿孔，这些问题可能致命，老年人的风险更大。

三、泰诺林是什么？

●泰诺林是对乙酰氨基酚，是苯胺衍生物，有良好的解热镇痛效果，效果和阿司匹林相似，但抗炎作用弱，可能是因为其环氧酶的抑制作用弱，对中性粒细胞激活无抑制作用有。

●口服对乙酰氨基酚几乎全部在消化道吸收，药物在各种体液中均匀分布。泰诺林在 30 分钟 ~ 1 小时起效，可维持 4~6 小时药效，半衰期为 2 小时左右。服用治疗量的药物，90~100% 在第一天随尿排出。

● 对乙酰氨基酚 90%～95% 在肝脏代謝，和葡糖苷酸和硫酸结合后失活，经肾脏排泄。服用过量的泰诺林，会导致肝脏内的葡糖苷酸和硫酸消耗殆尽。从而产生对肝脏有毒性的苯醌亚胺 [N~acetyl~para~benzoquinoneimine (NAPQI)], 这种物质可被谷胱甘肽降解。而这种物质在耗尽肝脏内的谷胱甘肽时，就会导致肝细胞损伤，同样，这种损伤也会发生在肾脏。

●使用注意事项：

◆肝病或病毒性肝炎时，对乙酰氨基酚有增加肝脏毒性的危险，故发生不良反应的危险性加大；

◆肾功能不全者：长期大量应用，有增加肾脏毒性的危险，相比于美林，其抑制 COX 的能力稍弱，所以对肾脏的损伤没有美林强；

◆酒精中毒者，半胱氨酸消耗太多，注意用量。

◆严重心，肺疾病患者：应严格控制使用对乙酰氨基酚。

◆G6PD 患者：易发生溶血，慎用。

◆血容量减少的，营养不良的，肾功能不好的，注意使用，因为这时肾损伤的风险大。

●禁忌症：

◆过敏的；

◆严重肝损伤或者严重的活动期肝病的。

四、能否合用？

关于能否一起使用，先看是否禁忌，再看一起使用效果是否好于单用。

首先，是否是禁忌的？

不是禁忌症，两个药物说明书里都没说不能联合使用。第一、目前研究发现，正常的合用（不超过剂量、无循环等障碍）不会损伤心肝肾，虽然两者都通过肝脏代谢，肾脏排泄。但是使用时还是要注意的，尤其是本来肝肾功能就不好的，或者心脏功能不好，或者循环不好的。第二，两者合用会把体温降的过低吗？二者的作用是减少炎症导致的前列腺素的分泌，所以，不会将体温下降过低。目前研究也证明二者合用不会使体温下降过低，多降至 37.0 摄氏度作用。

其次，一起用效果好吗？

不好！！！从降温的目的是减少孩子的不舒服上来看，目前没有研究证明合用会使孩子舒服。从降温的程度来看，1 小时后，合用的比单独使用美林，体温能平均下降大约 0.27 摄氏度，这个在临床上也没有什么显著效果。4 小时后，合用比单独使用的比较，统计学有差异，其体温平均低 0.7 摄氏度，但都在 38.0 摄氏度之下，6 小时后，有差异，单独使用的温度超过 38.0 摄氏度，合用的在 37.0 摄氏度左右，但这时已经可以使用第二次的美林啦。

五、能否交替使用？

首先，是否是禁忌的？

当然不是禁忌症，合用都不是，更何况是交替使用呢？所以也不用提几个小时交替使用是可以的啦。因为每个药物起效也得 30~60 分钟，所以，最早 1 个小时使用，应该没问题，但是要想到，这时使用，对把体温快速降下来，也没什么用的，基本上和两种药物合用的效果差不多，差别在后几个小时。

其次，交替使用效果好吗？

目前正规的研究，多在一种药物使用 3 小时后，使用另外一种药物，其降温效果在前 3 小时没有差异（那是一定的，因为用的是一个药啊），4~6 小时有差异，交替使用的温度下降明显，6 小时仍在 38.0 摄氏度之下。就其缓解孩子的不舒服症状上，有的研究认为有差异，有些认为没有，仍需要进一步研究。

六、怎么用好？

●不推荐两种药物联合使用，虽然有实验证明合用这两种药物比单用一种对于降温更有效，但是其缓解临床症状上是否更好，就是孩子是否更舒服，现在还不清楚。另外，相比使用一种药物，其开始时降温效果不明显；虽然维持时间长，但那时也可以再次使用退热药了。

●不推荐常规交替使用，除非使用一种药物效果不好。就是没到下次使用这个药物的时间，孩子又不舒服了，又需要使用退热药了，只有这时可以换另外一种药物使用。例如，如果泰诺林 2 小时后，孩子体温都没有下降，还是非常不舒服，物理降温效果也不好，在补充足够液体的情况下，可以使用美林。

●为了快速降温，联合或者交替使用，效果不明显。所以，推荐使用一种。

●为了维持长时间的正常体温，可以考虑交替使用。如果孩子的体温非常难以控制，每隔 3 小时一定会发热，并且导致孩子非常不舒服，这时交替使用，每 3 小时使用 1 种，是可以的。

●泰诺林，其安全性高，是儿童退热药物的首选。目前国内液体的有两种剂型，如下图，左面的是混悬液（100ml 一瓶的，浓度为 32mg/ml），右侧是滴剂（15ml 一瓶的，100mg/ml），小于 3 个月的孩子不能擅自使用泰诺林，每次用量是 10~15mg/kg，单次最大剂量为 1g，最大剂量是 24 小时 4g，最短间隔 4 小时可以重复使用，但 24 小时内使用不要超过 5 次。泰诺林在 30 分钟 ~ 1 小时起效，降低体温约 1~2 摄氏度。可维持 4~6 小时药效。

●美林，如果孩子退热和抗炎治疗需要同时进行时（例如幼年型关节炎），首选美林。也是两种液体剂型，左面的是混悬液（100ml / 瓶，浓度为 20mg/ml），右侧的滴剂（15ml / 瓶，40mg/ml），小于 6 个月的孩子不要擅自使用布洛芬，每次用量是 5~10mg/kg，在家里使用时，单次最大剂量为 400mg，24 小时最大量为 1.2g；住院情况下单次最大剂量为 600mg；24 小时最大量为 2.4g。该药物在用后 1 小时起效，峰值效果在 3~4 小时，降低体温约 1~2 摄氏度。最短间隔 6 小时重复使用，24 小时使用不要超过 4 次。

参考文献：

1.药理学.八年制.第二版

2.Fever in infants and children: Pathophysiology and management.uptodate.2015.

3.Combined and alternating paracetamol and ibuprofen therapy for febrile children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD009572.

4.Alternating antipyretics: antipyretic efficacy of acetaminophen versus acetaminophen alternated with ibuprofen in children. Clin Pediatr (Phila). 2008;47(9):907.

5.Acute non-oliguric kidney failure and cholestatic hepatitis induced by ibuprofen and acetaminophen: a case report.Acta Pædiatrica/Acta Pædiatrica 2009 98, pp. 901–909.

6.美林，泰诺林.医学百科网站.